O-glycans truncation modulates gastric cancer cell signaling and transcription leading to a more aggressive phenotype

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O-glycans truncation modulates gastric cancer cell signaling and transcription leading to a more aggressive phenotype

Monday, 25.02.2019

Neste estudo foi possível identificar o papel de alterações de glicosilação específicas no comportamento de células de cancro gástrico e como estas contribuem para a progressão tumoral levando a um pior prognóstico dos pacientes. Era já conhecido que as células malignas apresentam alterações de expressão de glicanos com estrutura truncada. Nomeadamente, pacientes com cancro gástrico revelam ter um aumento de glicanos truncados, como por exemplo o Sialyl-Tn. Este estudo revelou que estes glicanos alterados conferem vantagem adaptativa às células do cancro promovendo a sua capacidade de invasão. Estas alterações de glicosilação são concomitantes com a ativação de vias de sinalização celular associadas à agressividade tumoral, que levam à alteração do perfil de transcrição genómico destas células. Dois dos genes identificados com maior aumento de transcrição em paralelo com a alteração da glicosilação em modelos celulares, o RUNX1 e SRPX2, foram validados como igualmente aumentados em amostras clínicas e positivamente associados com o pior prognóstico dos pacientes com cancro gástrico.

 

Autores & Afiliações:

Daniela Freitas (Ipatimup/i3S, Porto; ICBAS, Porto) Diana Campos (Ipatimup/i3S, Porto) Joana Gomes (Ipatimup/i3S, Porto), Filipe Pinto (Ipatimup/i3S, Porto), Joana A. Macedo (Ipatimup/i3S, Porto), Rita Matos (Ipatimup/i3S, Porto), Stefan Mereiter (Ipatimup/i3S, Porto), Marta T. Pinto (Ipatimup/i3S, Porto), António Polónia (Ipatimup/i3S, Porto), Fátima Gartner (Ipatimup/i3S, Porto; ICBAS, Porto), Ana Magalhães (Ipatimup/i3S, Porto), Celso A. Reis (Ipatimup/i3S, Porto; ICBAS, Porto; Faculdade Medicina, Porto)

 

Abstract:

Background: Changes in glycosylation are known to play critical roles during gastric carcinogenesis. Expression of truncated O-glycans, such as the Sialyl-Tn (STn) antigen, is a common feature shared by many cancers and is associated with cancer aggressiveness and poor-prognosis.

Methods: Glycoengineered cell lines were used to evaluate the impact of truncated O-glycans in cancer cell biology using in vitro functional assays, transcriptomic analysis and in vivo models. Tumor patients’ samples and datasets were used for clinical translational significance evaluation.

Findings: In the present study, we demonstrated that gastric cancer cells expressing truncated O-glycans display major phenotypic alterations associated with higher cell motility and cell invasion. Noteworthy, the glycoengineered cancer cells overexpressing STn resulted in tumor xenografts with less cohesive features which had a critical impact on mice survival. Furthermore, truncation of O-glycans induced activation of EGFR and ErbB2 receptors and a transcriptomic signature switch of gastric cancer cells. The disclosed top activated genes were further validated in gastric tumors, revealing that SRPX2 and RUNX1 are concomitantly overexpressed in gastric carcinomas and its expression is associated with patients' poor-survival, highlighting their prognosis potential in clinical practice.

Interpretation: This study discloses novel molecular links between O-glycans truncation frequently observed in cancer and key cellular regulators with major impact in tumor progression and patients’ clinical outcome.

 

Revista: EBioMedicine

 

Link: https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30017-9/fulltext