Caracterização do infiltrado de células imunes e expressão dos “immune checkpoints” PD-L1/CTLA-4 e proteínas MMR em tumores de células germinativas do testículo leva à descoberta de novos biomarcadores da doença

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Caracterização do infiltrado de células imunes e expressão dos “immune checkpoints” PD-L1/CTLA-4 e proteínas MMR em tumores de células germinativas do testículo leva à descoberta de novos biomarcadores da doença

Quinta, 12.12.2019

Investigadores do Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO-Porto) exploraram em detalhe o papel da expressão de PD-L1, CTLA-4 e proteínas do sistema de reparação do DNA (“mismatch repair” - MMR) como biomarcadores dos tumores de células germinativas do testículo.

Os tumores de células germinativas do testículo são muito heterogéneos sob o ponto de vista histopatológico. Essa heterogeneidade também se reflecte no tipo e abundância de infiltrado de células imunes que rodeia estes tumores.

Neste trabalho os autores demonstraram que a imunoexpressão de PD-L1 e CTLA-4 nas células imunes é frequente (86% e 96% dos tumores), e que doentes com ausência de imunoexpressão de PD-L1 nas células imunes experienciaram uma pior sobrevida livre de recorrência, mantida quando ajustada para o impacto de outros factores de prognóstico clássico, como o estadio da doença ou o subtipo histológico. A imunoexpressão destes marcadores nas células tumorais foi distinta entre os vários subtipos histológicos, com maior expressão de CTLA-4 a ser encontrada em componentes do tipo tumor do saco vitelino, coriocarcinoma e teratoma, e maior expressão de PD-L1 em componentes do tipo coriocarcinoma. A assinalar, a imunoexpressão destes marcadores, para os quais existem terapêuticas alvo já aprovadas em outros modelos tumorais, foi também frequente em metástases (ganglionares e à distância) destes tumores, sugerindo que as referidas terapêuticas poderão ser úteis neste contexto, e possivelmente, ser uma alternativa para doença que adquire resistência ao agente de quimioterapia comummente usado (cisplatina). Demonstraram ainda que uma menor infiltração por linfócitos CD20+ e CD3+ em doentes com seminoma testicular se associou com estádios avançados da doença. Por último, verificaram-se distintos padrões de imunoexpressão das proteínas MMR nos vários subtipos histológicos, com os componentes mais diferenciados (OCT3/4-negativos), como o teratoma, apresentando menor imunoexpressão quando comparado com componentes OCT3/4-positivos, como o seminoma ou carcinoma embrionário.

Em conclusão, a imunoexpressão destes biomarcadores tem significado prognóstico em tumores de células germinativas do testículo. Dada a heterogeneidade do infiltrado imune nestes tumores, terapêuticas dirigidas poderão ser úteis no tratamento destes doentes.

 

Autores e Afiliações:

João Lobo 1,2,3, Ângelo Rodrigues 1,2,3, Rita Guimarães 1,2, Mariana Cantante 1,2, Paula Lopes 1,2, Joaquina Maurício 4, Jorge Oliveira 5, Carmen Jerónimo 2,3,*,# and Rui Henrique 1,2,3,*,#

1 Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPOP), R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

2 Cancer Biology and Epigenetics Group, Research Center of Portuguese Oncology Institute of Porto (GEBC CI-IPOP) and Porto Comprehensive Cancer Center (P.CCC), R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

3 Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto (ICBAS-UP), Rua Jorge Viterbo Ferreira 228, 4050-513, Porto, Portugal

4 Department of Medical Oncology & Urology Clinic, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPOP), R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

5 Department of Urology & Urology Clinic, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPOP), R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

# Joint senior authors

 

Abstract:

Introduction: The immune infiltrate plays an important part in testicular germ cell tumors, but it remains scarcely studied. We aimed at thoroughly characterizing the immune infiltrate and expression of immune checkpoints PD-L1/CTLA-4 and mismatch repair (MMR) proteins in these neoplasms, seeking for associations with patient outcome. Methods: A total of 162 consecutively diagnosed patients (2005-2018) were included. Immunostaining for PD-L1, CTLA-4 and MMR proteins was independently assessed both in immune cells (ICs) and tumor cells (TCs) of primary tumors and metastases, and characterization of IC populations was pursued. Results: PD-L1 and CTLA-4 positivity in ICs was frequent (85.5% and 96.3%). Patients with absent PD-L1 positive ICs exhibited significantly worse relapse-free survival (hazard ratio=4.481, 95%CI 1.366-14.697, p=0.013), both in univariable and multivariable analysis. Lower CD20 and CD3 IC infiltration in seminomas associated with higher disease stage (p=0.0216, p=0.0291). CTLA-4 TC intensity was significantly higher in yolk sac tumor, choriocarcinoma and teratoma, while PD-L1 TC positivity was significantly more frequent in choriocarcinoma. Both PD-L1 and CTLA-4 immunoexpression in ICs of metastatic samples was frequent (100% and 88.2%). MMR proteins were differentially expressed among the different tumor subtypes. Conclusions: Immune infiltrate/checkpoints associate with patients’ outcome, constituting novel (potentially targetable) disease biomarkers.

 

Revista: Cancers

 

Link: https://doi.org/10.3390/cancers11101535