Complexos de manganês como alternativa aos de platina na terapêutica do cancro

A saúde da população é crucial para o desenvolvimento da sociedade. Infelizmente, os sistemas de saúde actuais estão sob crescente pressão, muito agravada pela pandemia de Covid-19 que, consequentemente, veio dificultar o trabalho aos profissionais de saúde na área da oncologia. O cancro é a segunda causa de morte a nível mundial e estima-se que em 2040 ocorrerão 28,4 milhões de novos casos de cancro em todo o mundo. O cancro colorrectal é uma das principais causas de morte por cancro no mundo e o cancro de ovário, apesar da sua menor incidência em relação a outros tipos de cancro, é três vezes mais letal do que o cancro de mama. Em 2020, o cancro de ovário foi responsável por 2,1% de todas as mortes por cancro a nível mundial e por 408 óbitos em Portugal. Actualmente, os compostos de platina, estão presentes em mais de 50% dos tratamentos de quimioterapia. No entanto, a sua efectividade é frequentemente limitada pelo desenvolvimento de resistências e pela elevada toxicidade sistémica que provoca efeitos secundários como neurotoxicidade e nefrotoxicidade, entre outros. Essas limitações motivaram a investigação de novos complexos com centros metálicos diferentes da platina. Respondendo a esta necessidade, a nossa equipa de investigação tem com objetivo desenhar, sintetizar e estudar a atividade antitumoral in vitro e in vivo de compostos metálicos que possam ser concebidos como alternativas reais para aplicação no combate ao cancro. Fruto da nossa investigação, neste estudo coordenado pela Professora Alexandra R Fernandes, da UCIBIO, NOVA School of Science and Technology, e pela Doutora Beatriz Royo e pelo Doutor Oscar Rojas do Instituto de Tecnologia Química e Biológica da Universidade NOVA de Lisboa, desenvolveram-se dois complexos de manganês (complexos 1 e 2) que mostraram um importante efeito citotóxico nas linhas celulares de ovário (A2780), colorrectal (HCT116) e colorrectal resistente à doxorrubicina (HCT116DOX) com uma janela terapêutica significativa, dada a sua seletividade/especificidade para células tumorais in vitro e in vivo. Os resultados mostraram que o efeito citotóxico causado por ambos os complexos é consequência da indução de Espécies Reactivas de Oxigénio (ROS) que, no caso do complexo 1, leva à morte celular por apoptose e autofagia, e, que no caso do complexo 2, leva à morte celular por apoptose.

A nossa equipa está fortemente comprometida com o desenvolvimento de tratamentos oncológicos mais seguros e eficazes, e estamos convencidos de que o conhecimento adquirido ao longo dos últimos anos, incluindo o adquirido com este trabalho, e que, a colaboração com outros grupos como o do Prof. Pedro V. Baptista (Nanomedicine lab, NOVA School of Science and Technology) permitirá a translação de alguns destes compostos metálicos mais promissores para ensaios clínicos.

Autores e afiliações:

Oscar A. Lenis-Rojas¹, Beatriz Carvalho^2,3, Rui Cabral^2,3, Margarida Silva^2,3,4, Sofia Friães¹, Catarina Roma-Rodrigues^2,3, Marta S. H. Meireles¹, Clara S. B. Gomes^5,6, Jhonathan A. A. Fernández⁷, Sabela F. Vila⁸, Juan A. Rubiolo⁸, Laura Sanchez^8,9, Pedro V. Baptista^2,3, Alexandra R. Fernandes^2,3, Beatriz Royo¹

¹Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, ITQB, Av. da República, 2780-157 Oeiras, Portugal.

²UCIBIO, Departamento Ciências da Vida, NOVA School of Science and Technology, Campus de Caparica, 2829-516 Caparica, Portugal.

³Associate Laboratory i4HB - Institute for Health and Bioeconomy, NOVA School of Science and Technology, NOVA University Lisbon, 2819-516 Caparica, Portugal

⁴Imed. Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003 Lisboa, Portugal

⁵LAQV-REQUIMTE, Departamento de Química, NOVA School of Science and Technology, 2829-516, Caparica, Portugal.

⁶Departamento de Química, NOVA School of Science and Technology, UCIBIO, 2829-516 Caparica, Portugal

⁷Laboratory of Zebrafish, Department of Medical Genetics and Genomic Medicine School of Medical Sciences, University of Campinas (UNICAMP), Campinas, 13083-887, São Paulo, Brazil.

⁸Departamento de Zoología Genética y Antropología Física, Facultad de Veterinaria, Universidad de Santiago de Compostela, Campus de Lugo, 27002 Lugo, Spain.

⁹Preclinical Animal Models Group. Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), 15706 Santiago de Compostela, A Coruña, Spain.

Abstract:

The antiproliferative activity of [Mn(CO)3(N^N)Br] (N^N = phendione 1, bipy 3) and of the two newly synthesized Mn complexes [Mn(CO)3(acridine)(phendione)]OTf (2) and [Mn(CO)3(di-triazole)Br] (4) has been evaluated by MTS against three tumor cell lines A2780 (ovarian carcinoma), HCT116 (colorectal carcinoma), HCT116doxR (colorectal carcinoma resistant to doxorubicin), and in human dermal fibroblasts. The antiproliferative assay showed a dose-dependent effect higher in complex 1 and 2 with a selectivity toward ovarian carcinoma cell line 21 times higher than in human fibroblasts. Exposure of A2780 cells to IC50 concentrations of complex 1 and 2 led to an increase of reactive oxygen species that led to the activation of cell death mechanisms, namely via intrinsic apoptosis for 2 and autophagy and extrinsic apoptosis for 1. Both complexes do not target DNA or interfere with cell cycle progression but are able to potentiate cell migration and neovascularization (for 2) an indicative that their application might be directed for initial tumor stages to avoid tumor invasion and metastization and opening a new avenue for complex 2 application in regenerative medicine. Interestingly, both complexes do not show toxicity in both in vivo models (CAM and zebrafish).

Revista: Journal of Biological Inorganic Chemistry (JBIC)

Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s00775-021-01910-7