Developments in zebrafish avatars as radiotherapy sensitivity reporters - towards personalized medicine

envie a um amigo share this

Developments in zebrafish avatars as radiotherapy sensitivity reporters - towards personalized medicine

Terça, 17.11.2020

Até à data não existe um método capaz de determinar de forma inequívoca se, para um dado doente oncológico, a radioterapia é, ou não, um tratamento eficaz. Trata-se de um problema de extrema relevância, uma vez que implica que alguns doentes estão a ser desnecessariamente submetidos a efeitos colaterais potencialmente graves da radioterapia. Um novo ensaio, recorrendo a avatares de peixe-zebra, poderá oferecer uma solução promissora com testes rápidos e personalizados de compatibilidade com radioterapia.

A radioterapia pode efetivamente reduzir ou até eliminar alguns tumores; outros, no entanto, mostram resistência. Considerando os efeitos colaterais potencialmente prejudiciais da radioterapia, os médicos concordam que é fundamental poder determinar se um paciente beneficiará da radioterapia antes de expô-lo a qualquer um dos riscos associados. Com o intuito de dar resposta a esta necessidade urgente, uma equipa multidisciplinar no Centro Champalimaud, em Lisboa, Portugal, desenvolveu um novo ensaio para um diagnóstico rápido de sensibilidade à radioterapia. Dependendo do sucesso dos próximos ensaios clínicos, este teste pode tornar-se numa ferramenta de medicina personalizada dentro de alguns anos. 

A equipa já havia estabelecido um teste de sensibilidade à quimioterapia, baseado no transplante de células tumorais em peixe-zebra e no uso desses avatares para testes de tratamento. Os resultados deste teste conseguem prever em 85% dos casos como é que os tumores responderão à quimioterapia em cancro colorretal. A passagem para os testes de resposta à radioterapia trouxe um novo conjunto de desafios à equipa. Para os enfrentar, a equipa passou a contar com a experiência de médicos, físicos e biólogos e decidiu estabelecer o ensaio com foco no cancro colorretal, o terceiro cancro mais comum em todo o mundo.

«A sensibilidade à radioterapia é particularmente importante para o cancro do reto», diz Rita Fior, um dos autores principais deste estudo. «Na maioria dos casos, com doença localmente avançada, a abordagem clássica consiste em primeiro administrar quimio-radioterapia e, em seguida, realizar cirurgia para remover o tumor». Segundo Nuno Figueiredo, Diretor do Centro Cirúrgico Champalimaud, o novo ensaio tem o potencial para ter um impacto tremendamente positivo na vida dos doentes. «Alguns tumores podem ser extremamente sensíveis à rádio, levando a uma redução do seu tamanho ou até à sua eliminação. Isso permite uma abordagem mais “conservadora”, em que a radioterapia pode efetivamente atrasar ou até impedir a cirurgia invasiva. Por outro lado, se o tumor é resistente à rádio, a administração de radioterapia pode resultar numa toxicidade desnecessária para o doente».

A equipa está agora a testar a sensibilidade à radioterapia em mais pacientes. Além dos pacientes “internos” do Centro Clínico Champalimaud, o grupo espera estabelecer um ensaio clínico multicêntrico. Rita Fior chama a atenção para o facto de terem desenhado o ensaio de forma a facilitar a colaboração externa, razão pela qual as amostras são criopreservadas e só depois processadas no Centro Champalimaud. «Esperamos que os testes clínicos sejam bem-sucedidos e que dentro de poucos anos este teste possa ser uma ferramenta ao serviço de estratégias de tratamento personalizadas para doentes com cancro», conclui.

 

Autores e Afiliações:

Bruna Costa: Champalimaud Centre for the Unknown, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Susana Ferreira: Champalimaud Centre for the Unknown, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Vanda Póvoa: Champalimaud Centre for the Unknown, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Oriol Parés: Radiation Oncology Department, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Maria João Cardoso: Radiation Oncology Department, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Sandra Vieira: Radiation Oncology Department, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Joep Stroom: Radiation Oncology Department, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Paulo Fidalgo: Digestive Unit, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Ricardo Rio-Tinto: Digestive Unit, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Nuno Figueiredo: Digestive Unit, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Carlo Greco: Radiation Oncology Department, Champalimaud Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

Miguel Godinho Ferreira: Université Côte d'Azur, Institute for Research on Cancer and Aging of Nice (IRCAN), CNRS UMR7284 INSERM U1081, 06107 Nice, France.

Rita Fior: Champalimaud Centre for the Unknown, Champalimaud Foundation, 1400-038 Lisbon, Portugal

 

Abstract

Background: Whereas the role of neoadjuvant radiotherapy in rectal cancer is well-established, the ability to discriminate between radioresistant and radiosensitive tumors before starting treatment is still a crucial unmet need. Here we aimed to develop an in vivo test to directly challenge living cancer cells to radiotherapy, using zebrafish xenografts.

Methods: We generated zebrafish xenografts using colorectal cancer cell lines and patient biopsies without in vitro passaging, and developed a fast radiotherapy protocol consisting of a single dose of 25 Gy. As readouts of the impact of radiotherapy we analyzed proliferation, apoptosis, tumor size and DNA damage.

Findings: By directly comparing isogenic cells that only differ in the KRASG13D allele, we show that it is possible to distinguish radiosensitive from radioresistant tumors in zebrafish xenografts, even in polyclonal tumors, in just 4 days. Most importantly, we performed proof-of-concept experiments using primary rectum biopsies, where clinical response to neoadjuvant chemoradiotherapy correlates with induction of apoptosis in their matching zebrafish Patient-Derived Xenografts-Avatars.

Interpretation: Our work opens the possibility to predict tumor responses to radiotherapy using the zebrafish Avatar model, sparing valuable therapeutic time and unnecessary toxicity.

 

Revista: EBiomedicine

 

Linkhttps://www.thelancet.com/article/S2352-3964(19)30788-1/fulltext