Entrega direcionada de moléculas terapêuticas por aptameros de G-quadruplex a células do cancro do colo do útero

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Entrega direcionada de moléculas terapêuticas por aptameros de G-quadruplex a células do cancro do colo do útero

Sexta, 26.07.2019

Neste trabalho, a equipa liderada por Carla Cruz, do Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (CICS-UBI) desenvolveu uma estratégia para entrega seletiva de um composto anticancerígeno a células do cancro do colo do útero, utilizando o aptamero AS1411 de G-quadruplex como veículo. O aptamero AS1411 de G-quadruplex é um oligonucleótido rico em guaninas que reconhece e liga-se especificamente à proteína nucleolina sobrexpressa à superfície de células cancerosas, exibindo atividade anticancerígena em vários tipos de cancro. O composto anticancerígeno é um derivado de acridina e tem a capacidade de ligar-se a regiões de G-quadruplexes do genoma do vírus do Papiloma Humano. Os resultados demonstraram o potencial do AS1411 para entrega seletiva dos derivados de acridina a células do cancro do colo do útero, limitando os efeitos secundários destes. 


Josué Carvalho (CICS-UBI - Centro de Investigação em Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior, Av. Infante D. Henrique, 6200-506, Covilhã, Portugal) Artur Paiva (Unidade de Gestão Operacional em Citometria, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), Coimbra, Portugal; CIMAGO/iCBR/CIBB, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal; Instituto Politécnico de Coimbra, ESTESC-Coimbra Health School, Ciências Biomédicas Laboratoriais, Coimbra, Portugal)

Maria Paula Cabral Campello (Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139,7), 2695-066, Bobadela, LRS, Portugal)

António Paulo (Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139,7), 2695-066, Bobadela, LRS, Portugal)

Jean-Louis Mergny (Univ. Bordeaux, ARNA laboratory, INSERM, U1212, CNRS UMR 5320, IECB, F-33600, Pessac, France; Institute of Biophysics, AS CR, v.v.i. Kralovopolska 135, 612 65, Brno, Czech Republic)

Gilmar F. Salgado (Univ. Bordeaux, ARNA laboratory, INSERM, U1212, CNRS UMR 5320, IECB, F-33600, Pessac, France)

João António Queiroz (CICS-UBI - Centro de Investigação em Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior, Av. Infante D. Henrique, 6200-506, Covilhã, Portugal)

Carla Cruz (CICS-UBI - Centro de Investigação em Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior, Av. Infante D. Henrique, 6200-506, Covilhã, Portugal)


AS1411 is a G-rich DNA oligonucleotide that functions as an aptamer of protein nucleolin, found at high levels on the surface of cancer cells but not on the surface of normal cells. Herein, we have studied AS1411 as a supramolecular carrier for the delivery of an acridine-based G-quadruplex ligand, C8, to HeLa cancer cells. Two AS1411 derivatives, LNA-AS1411 and U-AS1411, were also tested, in an attempt to compare AS1411 pharmacological properties. The results showed that AS1411-C8 complexation was made with great binding strength and that it lowered the ligand’s cytotoxicity towards non-malignant cells. This effect was suggested to be due to a decreased internalization of the complexed versus free C8 as shown by flow cytometry. The AS1411 derivatives, despite forming a stable complex with C8, lacked the necessary tumour-selective behaviour. the binding of C8 to AS1411 G-quadruplex structure did not negatively affect the recognition of nucleolin by the aptamer. The AS1411-C8 repressed c-MYC expression at the transcriptional level, possibly due to C8 ability to stabilize the c-MYC promoter G-quadruplexes. Overall, this study demonstrates the usefulness of AS1411 as a supramolecular carrier of the G-quadruplex binder C8 and the potential of using its tumour-selective properties for the delivery of ligands for cancer therapy.

Scientific Reports

https://www.nature.com/articles/s41598-019-44388-9