Mutações somáticas no gene POLE no cancro colo-retal metastático

envie a um amigo share this

Mutações somáticas no gene POLE no cancro colo-retal metastático

Terça, 20.02.2018

O cancro colo-retal (CCR) é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em todo o mundo. Os fatores etiológicos e mecanismos patogénicos subjacentes ao desenvolvimento do CCR são complexos e heterogéneos. A maioria dos casos de CCR ocorrem esporadicamente, surgindo através da acumulação sequencial de várias alterações genéticas e/ou epigenéticas envolvendo genes que regulam o crescimento e diferenciação celular. Apesar dos avanços na compreensão das vias de carcinogénese do CCR esporádico, o significado destas alterações ainda não está completamente compreendido. Recentemente, foram descritas mutações germinativas e somáticas no gene polymerase, epsilon, catalytic subunit (POLE) num pequeno grupo de CCR com fenótipo de hipermutabilidade e sem instabilidade de microssatélites ou com baixa instabilidade de microssatélites. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel das mutações somáticas no gene POLE na carcinogénese colo-retal, nomeadamente no CCR metastático (CCRm). Para tal procedeu-se à pesquisa de mutações no gene POLE, através de sequenciação de Sanger em 307 amostras tumorais de doentes com CCRm. Nos tumores que apresentavam mutações no gene POLE procedeu-se também à análise da instabilidade de microssatélites e à análise de mutações em genes envolvidos na carcinogénese colo-rectal, com o intuito de melhor caraterizar estes tumores. Foram identificadas três mutações no gene POLE em dois tumores, a c.857C>G, p.Pro286Arg, a c.901G>A, p.Asp301Asn, e a c.1376C>T, p.Ser459Phe. Duas destas mutações estão descritas como hotspots, a p.Pro286Arg e a p.Ser459Phe. Estas mutações parecem alterar a função normal da proteína, diminuindo a sua atividade proofreading. Foram ainda identificadas mutações no gene KRAS e PIK3CA em cada um dos tumores, um dos tumores não apresentava instabilidade de microssatélites e outro apresentava baixa instabilidade de microssatélites. Podemos concluir que as mutações no gene POLE existem mas são raras no CCRm. Dado o limitado conhecimento do papel destas mutações na carcinogénese colo-retal, são necessários estudos adicionais para compreender as suas implicações clínicas.

 

Autores e Afiliações:

Joana Guerra1, Carla Pinto1, Diana Pinto1, Manuela Pinheiro1, Romina Silva1, Ana Peixoto1, Patrícia Rocha1, Isabel Veiga1, Catarina Santos1, Rui Santos1, Verónica Cabreira1, Paula Lopes2, Rui Henrique2,3 and Manuel R. Teixeira1,3

1Department of Genetics, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal

2Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal

3Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal

 

Abstract:

Despite all the knowledge already gathered, the picture of somatic genetic changes in colorectal tumorigenesis is far from complete. Recently, germline and somatic mutations in the exonuclease domain of polymerase epsilon, catalytic subunit (POLE) gene have been reported in a small subset of microsatellite-stable and hypermutated colorectal carcinomas (CRCs), affecting the proofreading activity of the enzyme and leading to misincorporation of bases during DNA replication. To evaluate the role of POLE mutations in colorectal carcinogenesis, namely in advanced CRC, we searched for somatic mutations by Sanger sequencing in tumor DNA samples from 307 cases. Microsatellite instability and mutation analyses of a panel of oncogenes were performed in the tumors harboring POLE mutations. Three heterozygous mutations were found in two tumors, the c.857C>G, p.Pro286Arg, the c.901G>A, p.Asp301Asn, and the c.1376C>T, p.Ser459Phe. Of the POLE-mutated CRCs, one tumor was microsatellite-stable and the other had low microsatellite instability, whereas KRAS and PIK3CA mutations were found in one tumor each. We conclude that POLE somatic mutations exist but are rare in advanced CRC, with further larger studies being necessary to evaluate its biological and clinical implications.

 

Revista: Cancer Medicine

 

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.1245/abstract;jsessionid=043454C4FCF9800C0BEDE710E403170F.f01t02?