A activação das vias de sinalização JNK e PI3K é crucial na resistência de Síndromes Mieloproliferativos à quimioterapia

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A activação das vias de sinalização JNK e PI3K é crucial na resistência de Síndromes Mieloproliferativos à quimioterapia

Sexta, 04.12.2015

A resistência à terapia é um evento frequente em várias neoplasias hematológicas e uma grande preocupação para a comunidade médica e científica, porque está intimamente associada à baixa sobrevivência dos doentes.

Os Síndromes Mieloproliferativos BCR-ABL-negativos (SMP) são um grupo de neoplasias hematológicas heterogéneo que se caracterizam pela activação constitutiva da via de sinalização JAK-STAT e alterações em genes que codificam para reguladores epigenéticos na grande maioria dos doentes, resultando na proliferação aberrante de precursores mielóides na medula óssea. Neste contexto, as terapias convencionais ainda não são curativas, além do transplante de medula óssea. A quimioterapia dirigida para a via JAK-STAT (Ruxolitinib - inibidor da cinase JAK1/2) não consegue reduzir a carga tumoral nos doentes e a terapia dirigida a reguladores epigenéticos (Vorinostat – inibidor de desacetilases de histonas) apresenta uma elevada toxicidade.  

O trabalho que agora publicamos na revista PLOS ONE mostra pela primeira vez que o microambiente da medula óssea protege as células tumorais SMP dos efeitos citotóxicos destas duas terapias, o Ruxolitinib e Vorinostat. Além disto, e mais importante, é facto de mostrarmos que o microambiente de medula óssea leva à activação das cascatas de sinalização JNK e PI3K nas células tumorais SMP e a sua inibição farmacológica reverte por completo o efeito protector mediado pela medula óssea.

Os resultados que publicamos são de extrema relevância para contexto de SMP e potencialmente de outras neoplasias hematológicas, uma vez que mostram como podemos reverter, ou diminuir, o efeito protector do microambiente sobre as células tumorais e assim maximizar as estratégias terapêuticas para erradicação dos clones malignos.

 

Autores e Afiliações:

Bruno A. Cardoso1,2, Hélio Belo1,2, João T. Barata3, António M. Almeida1,2*

1 Unidade de Investigação em Patobiologia Molecular, Instituto Português de Oncologia de Lisboa — Francisco Gentil, E.P.E., Lisbon, Portugal;

2 Centro de Estudos de Doenças Crónicas, CEDOC, NOVA Medical School/Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisbon, Portugal;

3 Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal.

 

Abstract:

The classical BCR-ABL-negative Myeloproliferative Neoplasms (MPN) are a group of heterogeneous haematological diseases characterized by constitutive JAK-STAT pathway activation. Targeted therapy with Ruxolitinib, a JAK1/2-specific inhibitor, achieves symptomatic improvement but does not eliminate the neoplastic clone. Similar effects are seen with histone deacetylase inhibitors (HDACi), albeit with poorer tolerance. Here, we show that bone marrow (BM) stromal cells (HS-5) protected MPN-derived cell lines (SET-2; HEL and UKE-1) and MPN patient-derived BM cells from the cytotoxic effects of Ruxolitinib and the HDACi Vorinostat. This protective effect was mediated, at least in part, by the secretion of soluble factors from the BM stroma. In addition, it correlated with the activation of signalling pathways important for cellular homeostasis, such as JAK-STAT, PI3K, JNK, MEK-ERK and NF-κB. Importantly, the pharmacological inhibition of JNK and PI3K pathways completely abrogated the BM protective effect on MPN cell lines and MPN patient samples. Our findings shed light on mechanisms of tumour survival and may indicate novel therapeutic approaches for the treatment of MPN.

 

Revista: Plos One

 

Link: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0143897