Acuidade dos modelos de cálculo de risco para a deteção de mutações no gene MLH1

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Acuidade dos modelos de cálculo de risco para a deteção de mutações no gene MLH1

Quinta, 06.10.2016

A Síndrome de Lynch (SL) é responsável por cerca de 4% dos casos de cancro coloretal (CCR). A deteção de uma mutação germinativa num dos genes de reparação do ADN estabelece o diagnóstico de SL, sendo esse processo moroso e dispendioso. A imunohistoquímica (IHQ) representa o teste de rastreio com maior sensibilidade e possui valor diagnóstico elevado nos casos de perda de expressão de MSH2, MSH6 e PMS2 (isoladamente), mas não de MLH1. Assim, neste estudo decidiu-se avaliar se os modelos preditivos da SL permitem aperfeiçoar o algoritmo de diagnóstico neste contexto específico. Estudaram-se 38 indivíduos referenciados à consulta de genética, cujos tumores demonstraram subsequentemente perda de expressão de MLH1. Para cada indivíduo, calculou-se um valor de risco, através dos modelos preditivos PREMM1,2,6 e MMRpro, o qual representa a probabilidade do paciente com CCR ser portador de uma mutação germinativa no gene MLH1. Dos 38 indivíduos, 18,4% eram portadores de uma mutação germinativa patogénica no gene MLH1. O modelo MMRpro foi o que melhor correspondeu ao objetivo estudado, apresentando uma área sob a curva (AUC) de 0,83 (IC 95% 0,67-0,90; P<0,001) comparativamente a uma AUC de 0,68 (IC 95% 0,51-0,82, P=0,09) para o PREMM1,2,6. Mais, considerando 5% como ponto de corte, este modelo permitiria eliminar testes genéticos desnecessários numa proporção significativa de casos, preservando uma elevada sensibilidade. Concluímos que o MMRpro é um modelo útil para selecionar adequadamente os indivíduos para teste da mutação germinativa no gene MLH1 e assim propomos um algoritmo de diagnóstico da SL que se propõe a melhorar a relação custo-efectividade deste diagnóstico. 

 

Cabreira V1,2, Pinto C1, Pinheiro M1, Lopes P3, Peixoto A1, Santos C1, Veiga I1, Rocha P1, Pinto P1, Henrique R3,4, Teixeira MR5,6

1 Departamento de Genética, Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO Porto), Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal.

2 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal.

3 Departamento de Patologia, Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO Porto), Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal.

4 Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade do Porto, Porto, Portugal.

5 Departmento de Genética, Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO Porto), Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal. 

6 Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade do Porto, Porto, Portugal.

Lynch syndrome (LS) accounts for up to 4 % of all colorectal cancers (CRC). Detection of a pathogenic germline mutation in one of the mismatch repair genes is the definitive criterion for LS diagnosis, but it is time-consuming and expensive. Immunohistochemistry is the most sensitive prescreening test and its predictive value is very high for loss of expression of MSH2, MSH6, and (isolated) PMS2, but not for MLH1. We evaluated if LS predictive models have a role to improve the molecular testing algorithm in this specific setting by studying 38 individuals referred for molecular testing and who were subsequently shown to have loss of MLH1 immunoexpression in their tumors. For each proband we calculated a risk score, which represents the probability that the patient with CRC carries a pathogenic MLH1 germline mutation, using the PREMM1,2,6 and MMRpro predictive models. Of the 38 individuals, 18.4 % had a pathogenic MLH1 germline mutation. MMRpro performed better for the purpose of this study, presenting a AUC of 0.83 (95 % CI 0.67–0.9; P < 0.001) compared with a AUC of 0.68 (95 % CI 0.51–0.82, P = 0.09) for PREMM1,2,6. Considering a threshold of 5 %, MMRpro would eliminate unnecessary germline mutation analysis in a significant proportion of cases while keeping very high sensitivity. We conclude that MMRpro is useful to correctly predict who should be screened for a germline MLH1 gene mutation and propose an algorithm to improve the cost-effectiveness of LS diagnosis.

Revista: Familial Cancer

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10689-016-9926-0