Alterações metabólicas associadas com o fenótipo de resistência a múltiplos fármacos em cancro e a sua transferência intercelular mediada por vesículas extracelulares

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Alterações metabólicas associadas com o fenótipo de resistência a múltiplos fármacos em cancro e a sua transferência intercelular mediada por vesículas extracelulares

Quinta, 10.08.2017

A resistência a múltiplos fármacos (RMF) é uma das maiores causas de falha terapêutica no tratamento do cancro. A RMF é devida sobretudo à sobre-expressão de bombas de efluxo de fármacos, tais como a glicoproteína P (P-gp). Para além da sobre-expressão de bombas de efluxo, existem outros mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo de RMF, tais como alterações metabólicas. De facto, estudos recentes mostraram que é possível reverter o fenótipo de RMF por inibição da glicólise com moduladores específicos. Para além disso, vários estudos têm chamado à atenção para a relevância das Vesículas Extracelulares (VEs) no metabolismo, demonstrando que alterações metabólicas podem afetar a libertação e a carga das VEs libertadas pelas células.

Este trabalho mostra que as células com RMF (com sobre-expressão da P-gp) apresentam um perfil metabólico diferente do observado nas correspondentes células sensíveis a fármacos, mostrando: (i) uma diminuição na via das pentoses fosfato e nos níveis de fosforilação oxidativa; (ii) um aumento na taxa de glicólise e no índice de metilação; (iii) alterações no metabolismo da glutationa e na via da metionina/S-adenosilmetionina. Para além disso, as VEs libertadas pelas células com RMF foram capazes de causar alterações metabólicas nas células sensíveis a fármacos, no sentido do fenótipo de RMF.

De um modo geral, este trabalho contribuiu para o aumento de conhecimento na área das alterações metabólicas nas células com RMF e do papel de uma população específica de VEs na transferência intercelular de RMF. As alterações metabólicas específicas identificadas neste estudo podem ser futuramente desenvolvidas como alvos para ultrapassar a RMF em cancro. 

 

Autores e afiliações:

Vanessa Lopes-Rodrigues1,2,3, Alessio Di Luca4, Justyna Mleczko5, Paula Meleady4, Michael Henry4, Milica Pesic6, Diana Cabrera5, Sebastiaan van Liempd5, Raquel T. Lima1,2,7, Robert O’Connor4, Juan M. Falcon-Perez5,8 & M. Helena Vasconcelos1,2,9

1 i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal;

2 Cancer Drug Resistance Group, IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, IPATIMUP, 4200-465 Porto, Portugal;

3 ICBAS-UP - Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto, ICBAS-UP, 4099-003 Porto, Portugal;  

4 NICB - National Institute for Cellular Biotechnology, Dublin City University, Dublin 9, Ireland.

5 Exosomes Laboratory &Metabolomics platform, CIC bioGUNE, CIBERehd, Derio, Spain

6 Institute for Biological Research "Sinisa Stankovic", University of Belgrade, Despota Stefana 142, 11060 Belgrade, Serbia.

7 Department of Pathology and Oncology, FMUP - Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal;

8 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48011 Bilbao, Spain

9 Department of Biological Sciences, FFUP - Faculty of Pharmacy, University of Porto, 4050-313 Porto, Portugal.

 

Abstract:

Multidrug resistance (MDR) is a serious obstacle to efficient cancer treatment. Overexpression of P-glycoprotein (P-gp) plays a significant role in MDR. Recent studies proved that targeting cellular metabolism could sensitize MDR cells. In addition, metabolic alterations could affect the extracellular vesicles (EVs) cargo and release. This study aimed to: i) identify metabolic alterations in P-gp overexpressing cells that could be involved in the development of MDR and, ii) identify a potential role for the EVs in the acquisition of the MDR. Two different pairs of MDR and their drug-sensitive counterpart cancer cell lines were used. Our results showed that MDR (P-gp overexpressing) cells have a different metabolic profile from their drug-sensitive counterparts, demonstrating decreases in the pentose phosphate pathway and oxidative phosphorylation rate; increases in glutathione metabolism and glycolysis; and alterations in the methionine/S-adenosylmethionine pathway. Remarkably, EVs from MDR cells were capable of stimulating a metabolic switch in the drug-sensitive cancer cells, towards a MDR phenotype. In conclusion, obtained results contribute to the growing knowledge about metabolic alterations in MDR cells and the role of EVs in the intercellular transfer of MDR. The specific metabolic alterations identified in this study may be further developed as targets for overcoming MDR.

 

Revista: Scientific Reports

 

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356019/