Cancro da próstata num contexto de co-sobre-expressão celular

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Cancro da próstata num contexto de co-sobre-expressão celular

Segunda, 14.09.2015

O cancro da próstata (PCa) constitui a segunda neoplasia mais frequente em homens em todo o mundo e é uma causa comum de morbilidade e consequente mortalidade, representando um problema importante em saúde pública. A falta de métodos mais exatos, capazes de diferenciar entre doença indolente e carcinomas mais agressivos, reforçou a necessidade de melhor compreender as alterações genéticas subjacentes e vias de sinalização por trás do processo de carcinogénese prostática. Ganha, assim, protagonismo nesta área a identificação de rearranjos genómicos, responsáveis pela formação de genes de fusão a envolver a família de fatores de transcrição ETS. Estudos anteriores do Grupo de Genética do Cancro do Centro de Investigação do IPO - Porto (CI-IPOP) reportaram níveis de co-sobre-expressão de dois membros da subfamília PEA3 (ETV1 e ETV4 respectivamente) em dois modelos in vitro de cancro de próstata avançado, através da utilização de um painel de linhas celulares. Assim, o presente trabalho teve como objectivo explorar o mecanismo funcional destes membros da família ETS na aquisição de propriedades oncogénicas e em abordar questões de redundância e especificidade comummente associadas a estes factores de transcrição. Através de silenciamento estável (shRNAs), os autores descobriram que tanto o ETV1 como o ETV4 têm funções que se sobrepõem parcialmente, com o ETV1 a ser mais relevante para a invasão celular e o ETV4 para o crescimento independente de ancoragem. Os perfis de expressão génica, também, permitiram determinar um número específico e comum de genes alvo candidatos que podem ser responsáveis pelo fenótipo observado. A combinação dos dados de impacto fenotípico com os perfis de expressão génica dos modelos in vitro, e juntamente com os factores clinico-patológicos, levaram à identificação de oito genes associados a estadio avançado de doença, e de três genes associados a um maior grau na escala de Gleason. Estes resultados corroboram o papel oncogénico da sobre-expressão de ETV1 e ETV4, bem como a existência de painéis de genes que poderão vir a ser úteis como futuros marcadores de prognostico.

Diana Mesquita1, João D. Barros-Silva1, Joana Santos1, Rolf I. Skotheim2,3, Ragnhild A. Lothe2,3, Paula Paulo1,2,3 and Manuel R. Teixeira1,3,4

1 Department of Genetics and Cancer Genetics Group – CI-IPOP, Portuguese Oncology Institute, Porto, Portugal

2 Department of Cancer Prevention, Institute for Cancer Research, The Norwegian Radium Hospital, Oslo University Hospital, Nydalen, Oslo, Norway

3 Centre for Cancer Biomedicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway

4 Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Portugal

Genomic rearrangements involving ETS transcription factors are found in 50–70% of prostate carcinomas. While the large majority of the rearrangements involve ERG, around 10% involve members of the PEA3 subfamily (ETV1, ETV4 and ETV5). Using a panel of prostate cancer cell lines we found co-overexpression of ETV1 and ETV4 in two cell line models of advanced prostate cancer (MDA-PCa-2b and PC3) and questioned whether these PEA3 family members would cooperate in the acquisition of oncogenic properties or show functional redundancy. Using shRNAs we found that ETV1 and ETV4 have partially overlapping functions, with ETV1 being more relevant for cell invasion and ETV4 for anchorage-independent growth. In vitro expression signatures revealed the regulation of both specific and shared candidate targets that may resemble cellular mechanisms in vivo by interaction with the same intermediate partners. By combining the phenotypic impact data and the gene expression profiles of in vitro models with clinico-pathological features and gene expression profiles of ETS-subtyped tumors, we identified a set of eight genes associated with advanced stage and a set of three genes associated with higher Gleason score, supporting an oncogenic role of ETV1 and ETV4 overexpression and revealing gene sets that may be useful as prognostic markers.

Revista: Oncotarget

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25595908