CK2 como alvo terapêutico em leucemia linfoblástica aguda: o subtipo gama-delta

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CK2 como alvo terapêutico em leucemia linfoblástica aguda: o subtipo gama-delta

Quarta, 21.12.2016

A equipa liderada por Bruno Silva-Santos, em colaboração com João Taborda Barata, no Instituto de Medicina Molecular (iMM Lisboa), mostrou que um subtipo de leucemia linfoblástica aguda de linfócitos T (LLA-T) é particularmente dependente da proteína cinase CK2 para a sua sobrevivência. Este trabalho, financiado pelo European Research Council (Comissão Europeia) e pela Fundação para a Ciência e Tecnologia, foi publicado a 16 de Dezembro na revista Leukemia.

«Nós descobrimos que uma subpopulação de linfócitos T, designada gama-delta, é muito dependente da proteína-cinase CK2 para a sua sobrevivência. E isto é verdade quer para as células normais, quer para as células malignas», disse Bruno Silva-Santos. O subtipo gama-delta representa 10% dos casos de LLA-T. «Esta descoberta molecular permitiu-nos testar o efeito de um composto químico inibidor da proteína CK2 sobre a LLA-T do subtipo gama-delta. E observámos uma grande capacidade de induzir a morte destas células, incluindo num modelo animal pré-clínico», explica Sérgio Ribeiro, estudante de doutoramento e primeiro autor do estudo. O composto em causa, CX-4945, já se encontra em ensaios clínicos noutros tipos de cancro (como o mieloma múltiplo), pelo que se abre a perspetiva de ser também aplicado a doentes de LLA-T gama-delta.

 

Autores e Afiliações:

Sérgio T Ribeiro1, Melania Tesio2, Julie C Ribot1, Elizabeth Macintyre2, João T Barata1 and Bruno Silva-Santos1

1Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Portugal

2Institut Necker Enfants Malades, Hôpital Necker-Enfants Malades et Université Paris, France

 

Abstract:

The dissection of the molecular determinants of T-cell survival and differentiation is paramount for the manipulation of healthy or transformed T cells in cancer (immuno)therapy. Casein Kinase 2 (CK2) is a serine-threonine protein kinase whose anti-apoptotic functions have been described in various hematological and solid tumors. Here we disclose an unanticipated role of CK2 in healthy human thymocytes that is selective to the γδ T-cell lineage. γδ thymocytes display higher (and TCR-inducible) CK2 activity than their αβ counterparts, and are strikingly sensitive to death upon CK2 inhibition. Mechanistically, we show that CK2 regulates the pro-survival AKT signaling pathway in γδ thymocytes and, importantly, also in γδ T-ALL cells. When compared to healthy thymocytes or leukemic αβ T-cells, γδ T-ALL cells show upregulated CK2 activity, potentiated by CD27 costimulation, and enhanced apoptosis upon CK2 blockade using the chemical inhibitor CX-4945. Critically, this results in inhibition of tumor growth in a xenograft model of human γδ T-ALL. These data identify CK2 as a novel survival determinant of both healthy and leukemic γδ T-cells, and may thus greatly impact their therapeutic manipulation.

 

Revista: Leukemia

 

Link: http://www.nature.com/leu/journal/vaop/ncurrent/full/leu2016363a.html