Construção modular de bioconjugados citotóxicos com seletividade para células cancerígenas

envie a um amigo share this

Construção modular de bioconjugados citotóxicos com seletividade para células cancerígenas

Segunda, 02.10.2017

O cancro é uma das principais causas de morte no mundo e estima-se que o número de casos venha a aumentar nos próximos anos. Atualmente, a quimioterapia é um dos principais tratamentos de eleição no combate a esta patologia, porém tem a desvantagem de não ser seletiva para células cancerígenas. Com o intuito de solucionar este problema, surgiu uma nova terapêutica constituída por bioconjugados citotóxicos. Estas moléculas inovadoras consistem num fármaco ligado a uma biomolécula, que tem a capacidade de interagir seletivamente com receptores específicos ou sobre-expressos nestas células cancerígenas.

Diversos bioconjugados citotóxicos têm sido desenvolvidos e aprovados pela agência norte-americana de produtos alimentares e de medicamentos (FDA) e pela agência europeia do medicamento (EMA). Apesar desta terapêutica ser bastante promissora, os métodos de preparação destas moléculas têm-se revelado complexos e dispendiosos. Como tal, é fundamental o desenvolvimento de novas abordagens para a síntese destes compostos.

Recentemente, este grupo de investigação desenvolveu uma estratégia modular para a construção de bioconjugados citotóxicos multivalentes, baseada na preparação de complexos de boro multifuncionais e reversíveis. Esta metodologia inovadora permitiu a síntese de dois novos bioconjugados citotóxicos, constituídos pelo bortezomib (inibidor do proteassoma utilizado na clínica para o tratamento de mieloma múltiplo refratário e alguns linfomas), cadeias de polietilenoglicol e ácido fólico molécula que permitirá o reconhecimento deste conjugado por células cancerígenas que expressam receptores de alta afinidade para folatos.

Estudos in vitro em duas linhas celulares do cancro da mama, MDA-MB-231 (sobre-expressão de receptores para folatos) e 4T1 (baixa expressão de receptores para folatos) confirmaram a citotoxidade e seletividade destes conjugados para as células MDA-MB-231 comatividade citotóxica em doses nanomolares .     

O carácter modular desta nova abordagem para a preparação de bioconjugados citotóxicos seletivos permitirá, num futuro próximo, o desenvolvimento de novas moléculas de interesse para diversos alvos terapêuticos.

 

Autores e Afiliações:

Fábio M. F. Santosa, Ana I. Matosa, Ana E. Venturaa, João Gonçalvesa, Luís F. Veirosb, Helena F. Florindoa, Pedro M. P. Goisa

a) Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal.

b) Centro de Química Estrutural, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais 1, 1049-001, Lisboa Portugal.

 

Abstract:

A new modular platform for the construction of cancer-cell-targeting drug conjugates was developed, in which tripodal boronate complexes featuring reversible covalent bonds were designed to accommodate a cytotoxic drug (bortezomib), poly(ethylene glycol) (Peg) chains, and folate targeting units. The B-complex core was assembled in one step, proved stable under biocompatible conditions, namely, in human plasma (half-life up to 60 h), and underwent disassembly in the presence of glutathione (GSH). Stimulus-responsive intracellular cargo delivery was confirmed by confocal fluorescence microscopy, and a mechanism for GSH-induced B-complex hydrolysis was proposed on the basis of mass spectrometry and DFT calculations. This platform enabled the modular construction of multivalent conjugates with high selectivity for folate-positive MDA-MB-231 cancer cells and IC50 values in the nanomolar range.

 

Revista: Angewandte Chemie International Edition

 

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201703492/abstract