Descoberta de novas moléculas para actuar no cancro colo-rectal

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Descoberta de novas moléculas para actuar no cancro colo-rectal

Terça, 17.10.2017

O cancro colo-rectal é um dos cancros com maior taxa de incidência e de mortalidade no mundo. Em Portugal, viagra pas cher estima-se que 14.5% dos casos de cancro são de cancro colo-rectal, e que estes resultam em 15.7% das mortes por cancro, sendo urgente a descoberta de novos fármacos para o tratamento desta doença.

Um dos alvos terapêuticos actualmente mais promissor para o tratamento do cancro é a proteína supressora de tumores p53. Esta proteína encontra-se inactivada em todos os casos de cancro, sendo esperado que uma terapia anti-tumoral baseada na reactivação desta proteína tenha efeitos promissores no tratamento do cancro. Nesta área de investigação, temos desenvolvido no Instituto de Investigação do Medicamente da Universidade de Lisboa (iMed.ULisboa) várias pequenas moléculas que revelaram possuir actividade promissora em linhas celulares de cancro colo-rectal, através de uma reactivação da via da p53.

Neste trabalho, mostramos que uma família de novos derivados de oxindole apresenta propriedades anti-cancerígenas in vitro. Estudos mais detalhados sobre o mecanismo de acção destes compostos revelaram que os mesmos inibem a interacção p53-MDM2, com consequente activação da p53, e induzem tanto a morte por apoptose como a paragem do ciclo celular. Adicionalmente, as moléculas agora identificadas não apresentam citotoxicidade em células de cólon humano saudável, e tiveram um efeito sinergético com um agente quimioterapêutico amplamente utilizado na clínica para tratamento deste tipo de tumor. Resumindo, os nossos resultados demonstram o potencial desta nova família de compostos para o desenvolvimento de novos agentes anti-cancerígenos.

 

Autores e Afiliações:

Rute C. Nunes, Carlos J. A. Ribeiro, Ângelo Monteiro, Cecília M. P. Rodrigues, Joana D. Amaral*, Maria M. M. Santos*

Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa. Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003 Lisbon, Portugal

 

Abstract:

We report on the synthesis and biological evaluation of a library of twenty-three spiropyrazoline oxindoles. The antiproliferative activity of the chemical library was evaluated in HCT-116 p53(+/+) human colon cancer cell line with eight derivatives displaying good activities (IC50<15 μM). To characterize the molecular mechanisms involved in compound antitumoral activity, two spiropyrazoline oxindoles were selected for further studies. Both compounds were able to induce apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 phase and upregulated p53 steady-state levels, while decreasing its main inhibitor MDM2. Importantly, cytotoxic effects induced by spiropyrazolines oxindoles occurred in cancer cells without eliciting cell death in non-malignant CCD-18Co human colon fibroblasts. Additionally, we demonstrated that the combination of spiropyrazoline oxindole 2e with sub-toxic concentrations of the chemotherapeutic agent 5-fluorouracil (5-FU) exerted a synergistic inhibitory effect on HCT-116 colon cancer cell proliferation. Collectively, our results show the potential of spiropyrazoline oxindoles for development of novel anticanceragents.

 

Revista: European Journal of Medicinal Chemistry

 

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523417305792