Efeitos anti-proliferativos da melatonina em celulas cancerígenas embrionárias requerem mitocôndrias funcionalmente activas

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Efeitos anti-proliferativos da melatonina em celulas cancerígenas embrionárias requerem mitocôndrias funcionalmente activas

Quinta, 18.06.2015

Uma equipa do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra publicou um novo artigo científico no jornal Oncotarget referente à diferenciaçao de células estaminais cancerígenas e à sua capacidade de resistência às terapias.

Esta equipa foca-se no estudo de células estaminais cancerígenas, células indiferenciadas que, uma vez induzidas à diferenciação, poderão estar na origem e reincidência de tumores.

Num estudo executado pela mesma equipa e já publicado numa revista com elevado factor de impacto (Cell Death Differ. 2014; 21:1560-74) comparou-se a fisiologia mitocondrial e as vias metabólicas para obtenção de energia em células cancerígenas estaminais, antes e depois de induzir diferenciaçao celular às mesmas. Neste trabalho concluiu-se que havia uma associaçao clara entre a actividade mitocondrial, o estádio de diferenciação das células e/ou a sua forma estaminal ou indiferenciada. Quando comparada em relação à sua forma mais diferenciada as células estaminais cancerígenas apresentavam um perfil de obtenção de energia essencialmente glicolítico apresentando níveis baixos de biogénese e complexidade mitocondrial. Esta diminuição da actividade mitocondrial mostrou-se determinante na resistência das mesmas ao dicloroacetato (DCA). Assim, uma estimulação das funções mitocondriais através do crescimento destas células estaminais cancerígenas num meio condicionado, com glutamina e piruvato, reduziria o seu perfil glicolítico, induziria a perda da capacidade de pluriopotência, comprometeria as células à diferenciçao e tornaá-las-ia sensíveis aos tratamentos com dicloroacetato (DCA). Os resultados publicados revelaram-se de extrema importância, uma vez que este tipo de células estaminais cancerígenas sao já descritas como tendo um papel central no desenvolvimento de teratocarcinomas. Assim, demonstra-se a importância do metabolismo mitocondrial e a sua influência na proliferaçao, diferenciaçao e perfil quimio-resistente de células estaminais cancerígenas.

Nesta nova publicaçao na revista Oncotarget a mesma equipa investigou o efeito da melatonina no modelo de células estaminais cancerígenas anteriormente referenciado. Os resultados demonstraram um efeito anti-tumoral da melatonina apenas em células com um metabolismo mitocondrial activo. Descobriu-se que a melatonina induzia um processo de morte celular através de uma via mitocondrial. Demonstrou-se que uma vez estando as mitocondrias activas e funcionais, a melatonina actuaria por dimuição da velocidade de proliferação das células, pela diminuição da eficiência das vias de produção de energia ao nível da mitocondria, pela produçao de stress oxidativo e consequente activação de vias proteicas que culminariam com uma morte célular independente de caspases e dependente de AIF (apoptosis-inducing factor). Em jeito de conclusão, esta nova publicação apresenta o tratamento com melatonina e a indução do metabolismo mitocondrial como uma estratégia promissora no tratamento de tumores atacando células estaminais cancerígenas, responsáveis pelo re-aparecimento/reincidência dos mesmos.

 

Autores e afiliações:

Loureiro R1, Magalhães-Novais S1,2, Mesquita KA1,2, Baldeiras I1,3, Sousa IS1,2, Tavares LC1,2, Barbosa IA1, Oliveira PJ1, Vega-Naredo I1,4.

1CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal.

2Department of Life Sciences, University of Coimbra, Coimbra, Portugal.

3School of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal.

4Department of Morphology and Cell Biology, University of Oviedo, Oviedo, Spain.

 

 

Abstract:

Although melatonin oncostatic and cytotoxic effects have been described in different types of cancer cells, the specific mechanisms leading to its antitumoral effects and their metabolic context specificity are still not completely understood. Here, we evaluated the effects of melatonin in P19 embryonal carcinoma stem cells (CSCs) and in their differentiated counterparts, cultured in either high glucose medium or in a galactose (glucose-free) medium which leads to glycolytic suppression and increased mitochondrial metabolism. We found that highly glycolytic P19 CSCs were less susceptible to melatonin antitumoral effects while cell populations relying on oxidative metabolism for ATP production were more affected. The observed antiproliferative action of melatonin was associated with an arrest at S-phase, decreased oxygen consumption, down-regulation of BCL-2 expression and an increase in oxidative stress culminating with caspase-3-independent cell death. Interestingly, the combined treatment of melatonin and dichloroacetate had a synergistic effect in cells grown in the galactose medium and resulted in an inhibitory effect in the highly resistant P19 CSCs. Melatonin appears to exert its antiproliferative activity in P19 carcinoma cells through a mitochondrially-mediated action which in turn allows the amplification of the effects of dichloroacetate, even in cells with a more glycolytic phenotype.

 

Revista: Oncotarget

 

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5b%5d=4012