Efeitos metabólicos do dietilstilbestrol e seu conjugado polimérico em células tumorais da próstata

O fator de transcrição indutível por hipoxia HIF-1α, cujos níveis se encontram substancialmente aumentados em vários tipos de tumores, constitui um importante alvo molecular com vista ao desenvolvimento de novos fármacos anti-cancro. O estrogénio sintético não esteróide dietilstilbestrol (DES) reduz o crescimento tumoral dependente de HIF, sendo que a sua administração em baixas doses, pré-quimioterapia, apresenta resultados clínicos promissores no tratamento do carcinoma da próstata resistente à castração. No entanto, a utilização do DES encontra-se limitada pela baixa solubilidade em água e elevada toxicidade. Visando melhorar a janela terapêutica deste composto, o grupo de investigação liderado pela Dra. María Vicent (CIPF, Valencia, Espanha), desenvolveu um conjugado polimérico do DES (tert-DES), que mostrou inibir eficazmente o fator HIF-1α em doses não citotóxicas, emergindo como um promissor nanofármaco anti-cancro. O estudo agora publicado no Journal of Drug Targeting, resultante de uma colaboração entre o grupo de Valencia e o grupo da Universidade de Aveiro liderado pela investigadora Iola Duarte (CICECO, Departamento de Química), descreve os efeitos do DES e do seu conjugado polimérico no metabolismo de células tumorais da próstata. Através da análise por espetroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN), os investigadores caracterizaram a resposta do metaboloma celular à hipoxia e à inibição farmacológica do HIF-1, com DES ou com tert-DES. Metabolitos como o lactato, a fosfocreatina e a glutationa emergiram como potenciais marcadores metabólicos da inibição do HIF-1α. Foi ainda claro o maior impacto do fármaco livre em vias metabólicas como a biossíntese de novo de poliaminas e pirimidinas, suportando a menor toxicidade do conjugado polimérico.

Autores e afiliações:

Ana Armiñán¹, Luís Mendes², Joana Carrola², Julie Movellan¹, María J. Vicent¹, Iola F. Duarte²

¹Polymer Therapeutics Lab., Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), Av. Autopista del Saler 16, 46012 Valencia, Spain.

²CICECO – Aveiro Institute of Materials, Department of Chemistry, University of Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal.

Abstract:

In this study, we have employed ¹H NMR metabolomics to assess the metabolic responses of PC3 prostate tumour cells to hypoxia and to pharmacological HIF-1α inhibition by DES or its polyacetal conjugate tert-DES. Oxygen deprivation prompted a number of changes in intracellular composition and metabolic activity, mainly reflecting upregulated glycolysis, amino acid catabolism and other compensatory mechanisms used by hypoxic cells to deal with oxidative imbalance and energy deficit. Cell treatment with a non-cytotoxic concentration of DES, under hypoxia, triggered significant changes in 17 metabolites. Among these, lactate, phosphocreatine and reduced glutathione, whose levels showed opposite variations in hypoxic and drug-treated cells, emerged as possible markers of DES-induced HIF-1α inhibition. Furthermore, the free drug had a much higher impact on the cellular metabolome than tert-DES, particularly concerning polyamine and pyrimidine biosynthetic pathways, known to be tightly involved in cell proliferation and growth. This is likely due to the different cell pharmacokinetics observed between free and conjugated DES. Overall, this study has revealed a number of unanticipated metabolic changes that inform on DES and tert-DES direct cellular effects, providing further insight into their mode of action at the biochemical level.

Revista: Journal of Drug Targeting

Link: http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/1061186X.2017.1358728?journalCode=idrt20