Elevada imunoexpressão de Ki67, EZH2 e SMYD3 em biópsias prostáticas prediz o prognóstico de doentes com cancro da próstata ao diagnóstico

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Elevada imunoexpressão de Ki67, EZH2 e SMYD3 em biópsias prostáticas prediz o prognóstico de doentes com cancro da próstata ao diagnóstico

Segunda, 08.01.2018

Investigadores do Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO-Porto) mostraram que a elevada imunoexpressão dos biomarcadores Ki67, EZH2 e SMYD3 em biópsias de cancro da próstata tem impacto prognóstico na sobrevivência dos doentes.

Os quatro biomarcadores avaliados, incluindo o marcador de índice proliferativo Ki67 e três moduladores epigenéticos, EZH2, LSD1 e SMYD3, haviam sido previamente reportados por outros grupos (e também pelo dos autores) como discriminadores de doença particularmente agressiva quando avaliados em peça de prostatectomia radical. Contudo, estudos efectuados em biópsia, antes de qualquer tratamento ter lugar, eram escassos e baseados em métodos de avaliação subjectivos.

De modo a ultrapassar estas dificuldades e aumentar a consistência da análise, os autores avaliaram a imunoexpressão dos biomarcadores em 189 biópsias prostáticas consecutivas e com longo follow-up, recorrendo a software de análise de imagem digital e estabelecendo cutoffs para os níveis de expressão baseados na distribuição estatística das variáveis (percentil 75). As biópsias foram ainda reclassificadas de acordo com os novos Grupos de Graduação do Carcinoma da Próstata propostos na Classificação da OMS 2016, os quais permitiram estratificação dos doentes de acordo com a sobrevivência específica de doença, validando a coorte estudada.

Os autores mostraram que elevada imunoexpressão de Ki67, EZH2 e SMYD3 se associou com pior sobrevivência específica de doença, em análise univariada e multivariada (quando controlada para o score de risco CAPRA). Adicionalmente, em doentes com score CAPRA de risco baixo/intermédio, elevada imunoexpressão de Ki67 associou-se com maior probabilidade de recorrência e progressão da doença.

A incorporação da avaliação imunohistoquímica destes biomarcadores em biópsias prostáticas de rotina poderá, assim, ajudar os Clínicos a discriminar doença agressiva de doença indolente, permitindo escolher a opção terapêutica mais adequada para cada doente. 

 

Autores e Afiliações:

João Lobo a,b,c, Ângelo Rodrigues a,b,c, Luís Antunes d, Inês Graça b,e, João Ramalho-Carvalho b, Filipa QuintelaVieira b,e, Ana Teresa Martins a,b, Jorge Oliveira f, Carmen Jerónimo b,c,*, Rui Henrique a,b,c,*

a Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

b Cancer Biology and Epigenetics Group, Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

c Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira 228, 4050-313, Porto, Portugal

d Department of Epidemiology, Portuguese Oncology Institute of Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

e School of Allied Health Sciences (ESTSP), Polytechnic of Porto, Rua de Valente Perfeito 322, 4400-330, Vila Nova de Gaia, Portugal

f Department of Urology, Portuguese Oncology Institute of Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal

*joint senior authors

 

Abstract:

Introduction: Overtreatment is a major concern in prostate cancer (PCa) patients. Prognostic biomarkers discriminating indolent from aggressive disease in prostate biopsy are urgently needed. We aimed to evaluate the prognostic value of Ki67, EZH2, LSD1 and SMYD3 immunoexpression in diagnostic biopsies from a cohort of PCa patients with long term follow-up.

Materials and Methods: A series of 189 consecutive prostate biopsies diagnosed with PCa (1997-2001) in a cancer center was included in the study, with follow-up last updated in November 2016. Biopsies were reviewed and graded according to 2016 WHO criteria. Immunohistochemistry was performed in the most representative block. Nuclear staining was assessed using digital image analysis. Study outcomes included disease-specific (DSS), disease-free (DFS) and progression-free (PFS) survival. Statistical analysis was tabulated using SPSS version 22.0. Survival curves and hazard ratios were estimated using Kaplan-Meyer and Cox-regression models, respectively. Statistical significance was set at p<0.05. Results: The proportion of patients that completed the study was 177/189 (94%). In univariable analysis, high Ki67, EZH2 and SMYD3 immunoexpression associated with significantly worse DSS (HR 1.86, 95%CI 1.05-3.29; HR 1.87, 95%CI 1.10-3.27; HR 2.68, 95%CI 1.02-7.92). In multivariable analysis, the three biomarkers displayed significantly worse DSS adjusted for CAPRA score (HR 1.78, 95%CI 1.01-3.16; HR 1.93, 95%CI 1.12-3.32; HR 2.71, 95%CI 1.04-7.10). Among patients with low/intermediate risk CAPRA score, high Ki67 immunoexpression identified those more prone to experience disease recurrence (HR 9.20, 95%CI 1.27-66.44) and progression (HR 2.97, 95%CI 1.05-8.43).

Conclusions: High Ki67, EZH2 and SMYD3 immunoexpression, adjusted for standard clinicopathological parameters, independently predicts outcome in PCa patients, at diagnosis. This might assist in discriminating indolent from aggressive PCa, improving treatment selection.

 

Revista: Urologic Oncology

 

Link: 10.1016/j.urolonc.2017.10.028