ERK5 como alvo em células tipo estaminal de cancro do cólon

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ERK5 como alvo em células tipo estaminal de cancro do cólon

Quinta, 09.05.2019

Uma equipa de investigação liderada por Cecília Rodrigues, do Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, identificou uma nova via de sinalização celular subjacente à manutenção de características tipo estaminal em células de cancro do cólon. Este estudo foi publicado na revista Cell Death Discovery. A presença de células estaminais cancerígenas entre a massa heterogénea que constitui cada tumor, incluindo os carcinomas colorretais, encontra-se associada à resistência à terapia e a piores taxas de sobrevivência. Este conceito está na base de diversos ensaios clínicos conduzidos atualmente a decorrer cujo objetivo será testar a eficácia de estratégias especificamente desenvolvidas para combater este estado celular menos diferenciado em combinação com regimes antineoplásicos tradicionais. Neste estudo, os autores sugerem que a inibição farmacológica da via de sinalização mediada por ERK5, já descrita como aumentada em tumores do cólon e reto, poderá representar uma estratégia promissora na eliminação de células estaminais tumorais resistentes aos insultos citotóxicos infligidos por quimioterapêuticos atualmente utilizados na prática clinica, encorajando investigações futuras para a validação do potencial translacional de agentes dirigidos contra esta cinase.

 

Autores e Afiliações:

Diane M. Pereira, Sofia. E. Gomes, Pedro M. Borralho, Cecília M. P. Rodrigues

Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal

 

Abstract:

Colon cancer has been proposed to be sustained by a small subpopulation of stem-like cells with unique properties allowing them to survive conventional therapies and drive tumor recurrence. Identification of targetable signaling pathways contributing to malignant stem-like cell maintenance may therefore translate into new therapeutic strategies to overcome drug resistance. Here, we demonstrated that MEK5/ERK5 signaling activation is associated with stem-like malignant phenotypes. Conversely, using a panel of cell-line derived three-dimensional models, we showed that ERK5 inhibition markedly suppresses the molecular and functional features of colon cancer stem-like cells. Particularly, pharmacological inhibition of ERK5 using XMD8-92 reduced the rate of primary and secondary sphere formation, the expression of pluripotency transcription factors SOX2, NANOG and OCT4, and the proportion of tumor cells with increased ALDH activity. Notably, this was further associated with increased sensitivity to 5-fluorouracil-based chemotherapy. Mechanistically, ERK5 inhibition resulted in decreased IL-8 expression and NF-κB transcriptional activity, suggesting a possible ERK5/NF-κB/IL-8 signaling axis regulating stem-like cell malignancy. Taken together, our results provide proof of principle that ERK5-targeted inhibition may be a promising therapeutic approach to eliminate drug-resistant cancer stem-like cells and improve colon cancer treatment.

 

Revista: Cell Death Discovery

 

Link: https://www.nature.com/articles/s41420-019-0150-1