Exossomas facilitam terapia dirigida em cancro do pâncreas

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Exossomas facilitam terapia dirigida em cancro do pâncreas

Quarta, 16.08.2017

Foi demonstrada a possibilidade de utilizar exossomas como um veículo para entregar no pâncreas uma terapia que inibe a proteína mutante KRAS. Cerca de 70% dos pacientes com cancro no pâncreas têm mutação no gene KRAS, que é muito difícil de desligar, não por falta de ferramentas para o fazer, mas devido à localização anatómica deste órgão, não sendo fácil encontrar uma terapia que chegue efectivamente ao local. Exossomas modificados com siRNA no seu interior contêm à superfície uma proteína que consegue torná-los “invisíveis” ao sistema imunitário, a proteína CD47. Esta proteína confere uma vantagem aos exossomas e estes conseguem efetivamente chegar ao pâncreas com a terapia, levando a uma considerável inibição do crescimento tumoral e invasão metastática.

Autores e afiliações

Sushrut Kamerkar1, Valerie S. LeBleu1, Hikaru Sugimoto1, Sujuan Yang1, Carolina F. Ruivo2, Sónia A. Melo1,2, Jack J. Lee3 and Raghu Kalluri1
1 Department of Cancer Biology, Metastasis Research Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77005 

2 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal (i3S), 4200 Porto, Portugal; Institute of Pathology and Molecular Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), 4200 Porto, Portugal 
3 Department of Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77005 

Abstract:
The mutant form of the GTPase KRAS is a key driver of pancreatic cancer but remains a challenging therapeutic target. Exosomes are extracellular vesicles generated by all cells, and are naturally present in the blood. Here we show that enhanced retention of exosomes, compared to liposomes, in the circulation of mice is likely due to CD47-mediated protection of exosomes from phagocytosis by monocytes and macrophages. Exosomes derived from normal fibroblast-like mesenchymal cells were engineered to carry short interfering RNA or short hairpin RNA specific to oncogenic KrasG12D, a common mutation in pancreatic cancer. Compared to liposomes, the engineered exosomes (known as iExosomes) target oncogenic KRAS with an enhanced efficacy that is dependent on CD47, and is facilitated by macropinocytosis. Treatment with iExosomes suppressed cancer in multiple mouse models of pancreatic cancer and significantly increased overall survival. Our results demonstrate an approach for direct and specific targeting of oncogenic KRAS in tumours using iExosomes."

Revista: Nature

Linkhttp://www.nature.com/nature/journal/v546/n7659/full/nature22341.html?foxtrotcallback=true