Inibição da fucosilação em cancro da mama reduz a expressão de ligandos de E-selectina, a proliferação celular e a ativação de MAPK ERK1/2 e p38

envie a um amigo share this

Inibição da fucosilação em cancro da mama reduz a expressão de ligandos de E-selectina, a proliferação celular e a ativação de MAPK ERK1/2 e p38

Terça, 16.01.2018

O cancro de mama é o tipo de cancro mais comum entre as mulheres e corresponde à segunda causa de morte por cancro, na mulher. Os glicanos fucosilados encontram-se altamente expressos em cancro de mama, como é o caso do sialil-Lewis X/A (sLeX/A), e a sua expressão está associada ao aumento da progressão da doença e de metástases. Estes glicanos presentes em células tumorais em circulação mediam a ligação destas células à E-selectina do endotélio vascular, iniciando a extravasão tumoral. No entanto, o seu papel na carcinogénese da mama é ainda desconhecido. Neste estudo, o grupo de investigação liderado pela Professora Paula Videira avaliou o contributo dos glicanos fucosilados sLeX/A na adesão de células tumorais à E-selectina e os efeitos da fucosilação na proliferação e sinalização celular em cancro de mama. Os resultados deste estudo demonstraram que o tratamento com 2-fluorofucose, um inibidor de fucosilação, impede a adesão de uma linha celular de cancro de mama à E-selectina, assim como reduz a sua taxa de migração e proliferação, diminuindo drasticamente a expressão fatores de crescimento e a ativação de vias de sinalização MAPK ERK1/2 e p38. Estas descobertas fornecem informações mecanísticas sobre o papel da fucosilação na carcinogénese da mama, sugerindo que a inibição da síntese de glicanos fucosilados poderá ser benéfica na prevenção da progressão da doença e no desenvolvimento de metástases.

 

Autores e Afiliações:

Carrascal MA1,2, Silva M2,3, Ramalho JS2, Pen C4, Martins M4, Pascoal C1, Amaral generique cialis C1, Serrano I5, Oliveira MJ6,7 Sackstein R3, Paula A Videira1,2,8

1 UCIBIO, Departamento Ciências da Vida, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa, Portugal

2 CEDOC, Chronic Diseases Research Center, NOVA Medical School / Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisbon, Portugal

3 Departments of Dermatology and Medicine, Brigham & Women’s Hospital, and Program of Excellence in Glycosciences, Harvard Medical School, USA

4 Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE - Serviço de Anatomia Patológica, Lisbon, Portugal;

5 Hospital de Cascais, Cascais, Portugal

6 New Therapies Group, INEB-Institute for Biomedical Engineering, Porto, Portugal

7 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal

8 CDG & Allies – PPAIN Congenital Disorders of Glycosylation Professionals and Patient Associations International Network

 

Abstract:

Breast cancer tissue overexpresses fucosylated glycans, such as sialyl-Lewis X/A (sLeX/A), and α-1,3/4-fucosyltransferases in relation to increased disease progression and metastasis. These glycans in tumor circulating cells mediate binding to vascular E-selectin, initiating tumor extravasation. However, their role(s) in breast carcinogenesis is still unknown. Here, we aimed to define the contribution of the fucosylated structures, including sLeX/A, to cell adhesion, cell signaling and proliferation in invasive ductal carcinomas (IDC), the most frequent type of breast cancer. We first analyzed expression of E-selectin ligands in IDC tissue, and established primary cell cultures from the tissue.  We observed strong reactivity with E-selectin and anti-sLeX/A antibodies in both IDC tissue and cell lines, and expression of α-1,3/4 fucosyltransferases FUT4, FUT5, FUT6, FUT10 and FUT11. To further assess the role of fucosylation in IDC biology, we immortalized a primary IDC cell line with hTERT to create the “CF1_T cell line”.  Treatment with 2-fluorofucose (2-FF), a fucosylation inhibitor, completely abrogated its sLeX/A expression and dramatically reduced adherence of CF1_T cells to E-selectin under hemodynamic flow conditions. In addition, 2-FF treated CF1_T cells showed a reduced migratory ability, as well as decreased cell proliferation rate. Notably, 2-FF treatment lowered the growth factor expression of CF1_T cells, prominently for FGF2, VEGF-A and TGF-β, and negatively affected activation of ERK1/2 and p38 MAPK signaling pathways. These data indicate that fucosylation licenses several malignant features of IDC, such as cell adhesion, migration, proliferation and growth factor expression, contributing to tumor progression. 

 

Revista: Molecular Oncology

 

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.12163/abstract