Inibição específica da subunidade p110α da PI3K: possível estratégia terapêutica para cancro colorectal com mutações no KRAS

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Inibição específica da subunidade p110α da PI3K: possível estratégia terapêutica para cancro colorectal com mutações no KRAS

Segunda, 03.10.2016

O cancro colorectal (CCR), que é uma das principais causas de morte por cancro em todo o mundo, está frequentemente associado a mutações ativadoras no KRAS levando à desregulação de vias de sinalização como RAS-RAF-MAPK e PI3K-Akt. As opções terapêuticas disponíveis para pacientes com CCR e mutações somáticas no KRAS são ainda muito limitadas tornando-se por isso urgente desenvolver novas abordagens terapêuticas. Assim, neste estudo demonstramos que a PI3K p110α tem um papel fundamental nas células de CCR com mutações no KRAS ou KRAS/PIK3CA. Em particular, o silenciamento específico da PI3K p110α por siRNA reduziu a viabilidade das células e induziu a apoptose ou paragem do ciclo celular. De acordo com estes efeitos celulares, o silenciamento da PI3K p110α levou a alterações no nível de expressão de proteínas envolvidas na apoptose e ciclo celular, tais como XIAP e pBAD em células com mutações em KRAS/PIK3CA, e ciclina D1 em células com mutações no KRAS. BYL719, um inibidor específico da PI3K p110α, induziu alterações semelhantes na viabilidade, apoptose e paragem do ciclo celular. Em conclusão, este estudo demonstra que a inibição específica da PI3K p110α pode constituir uma abordagem terapêutica alternativa para pacientes com CCR, em particular aqueles que possuem mutações no KRAS.

 

Autores e Afiliações:

Maria Sofia Fernandes1,2, Soraia Melo1,2,3, Sérgia Velho1,2, Patrícia Carneiro1,2, Fátima Carneiro1,2,3,4, Raquel Seruca1,2,3

1 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde/Institute for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, Porto, Portugal

2 Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto, Portugal

3 Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal

4 Department of Pathology, Centro Hospitalar São João, Porto, Portugal

 

Abstract:

Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer mortality worldwide. It is often associated with activating mutations in KRAS leading to deregulation of major signaling pathways as the RAS-RAF-MAPK and PI3K-Akt. However, the therapeutic options for CRC patients harboring somatic KRAS mutations are still very limited. It is therefore urgent to unravel novel therapeutic approaches for those patients. In this study, we have awarded PI3K p110α a key role in CRC cells harboring KRAS/PIK3CA mutations or KRAS mutations alone. Specific silencing of PI3K p110α by small interfering RNA (siRNA) reduced viability and induced apoptosis or cell cycle arrest. In agreement with these cellular effects, PI3K p110α silencing led to alterations in the expression levels of proteins implicated in apoptosis and cell cycle, namely XIAP and pBad in KRAS/PIK3CA mutant cells and cyclin D1 in KRAS mutant cells. To further validate our data, a specific PI3K p110α inhibitor, BYL719, was evaluated. BYL719 mimicked the in vitro siRNA effects on cellular viability and on the alterations of apoptotic- and cell cycle-related proteins in CRC mutant cells. Overall, this study demonstrates that specific inhibition of PI3K p110α could provide an alternative therapeutic approach for CRC patients, particularly those harboring KRAS mutations.

 

Revista: Oncotarget

 

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=11843&pubmed-linkout=1