miRNAs e aumento da sensibilidade de células de cancro do cólon ao cetuximab

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miRNAs e aumento da sensibilidade de células de cancro do cólon ao cetuximab

Quinta, 09.06.2016

Investigadores do Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, do grupo de investigação liderado por Cecília Rodrigues, descobriram que a reintrodução de dois miRNAs, cuja expressão está normalmente diminuída em tumores de cólon, poderá representar uma estratégia terapêutica promissora em combinação com o anticorpo monoclonal cetuximab. Esta descoberta foi recentemente publicada na revista Oncotarget .

A resistência de células tumorais à quimioterapia e às terapêuticas dirigidas representa um dos maiores obstáculos ao tratamento do cancro. Os miRNAs surgem, deste modo, como uma potencial ferramenta terapêutica. Neste estudo, os autores demonstram que a sobre-expressão de miRNA-143 e miRNA-145 em células de cancro do cólon potenciou os efeitos antitumorais do cetuximab, ao aumentar a morte celular induzida pela citotoxicidade celular mediada por anticorpos, independentemente do estado mutacional de KRAS. Mais ainda, em células de cancro de cólon HCT116 a citotoxicidade celular mediada pelo cetuximab, efetuada por células mononucleares de sangue periférico, promoveu um aumento significativo dos níveis de apoptose em células que sobre-expressam estes miRNAs.

Os autores acreditam que o desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em miRNAs pode reduzir a resistência às terapêuticas dirigidas, contribuindo para um melhor tratamento dos doentes com cancro do cólon.

 

Autores e Afiliações:

Sofia E. Gomes, André E. S. Simões, Diane M. Pereira, Rui E. Castro, Cecília M. P. Rodrigues, Pedro M. Borralho


Instituto de Investigação do medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa

 

Abstract:

miR-143 and miR-145 are downregulated in colon cancer. Here, we tested the effect of restoring these miRNAs on sensitization to cetuximab in mutant KRAS (HCT116 and SW480) and wild-type KRAS (SW48) colon cancer cells. We evaluated cetuximab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and the modulation of signaling pathways involved in immune effector cell-mediated elimination of cancer cells. Stable miR-143 or miR-145 overexpression increased cell sensitivity to cetuximab, resulting in a significant increase of cetuximab-mediated ADCC independently of KRAS status. Importantly, HCT116 cells overexpressing these miRNAs triggered apoptosis in result of cetuximab-mediated ADCC, effected by peripheral blood mononuclear cells (p < 0.01). This was associated with increased apoptosis and caspase-3/7 activity, and reduced Bcl-2 protein expression (p < 0.01). In addition, caspase inhibition abrogated cetuximab-mediated ADCC in HCT116 cells overexpressing either miR-143 or miR-145 (p < 0.01). Furthermore, Bcl-2 silencing led to high level of cetuximab-mediated ADCC, compared to control siRNA (p < 0.05). Importantly, granzyme B inhibition, abrogated cetuximab-mediated ADCC, reducing caspase-3/7 activity (p < 0.01). Collectively, our data suggests that re-introduction of miR-143 or miR-145 may provide a new approach for development of therapeutic strategies to re-sensitize colon cancer cells to cetuximab by stimulating cetuximab-dependent ADCC to induce cell death.

 

Revista: Oncotarget

 

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=7010&pubmed-linkout=1