Modulação da autofagia como estratégia terapêutica para o tratamento de gliomas de alto grau pediátrico

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Modulação da autofagia como estratégia terapêutica para o tratamento de gliomas de alto grau pediátrico

Sexta, 03.05.2019

Apesar de décadas de investigação científica o tratamento de gliomas de alto grau pediátrico é ainda muito ineficaz. Como resultado apenas 10-30% das crianças com gliomas de alto grau estão vivas 2 anos após diagnóstico; constituindo desta forma os tumores cerebrais mais agressivos e mais difíceis de tratar em crianças.

Devido à falta de sucesso dos testes clínicos efetuados até ao momento, não existe uma terapia padrão para estes pacientes, que são sujeitos a tratamentos agressivos que incluem cirurgia, radioterapia e combinações de drogas quimioterapêuticas. Este tipo de abordagem clínica normalmente resulta em danos a nível neurológico, hormonal e cognitivo, com muito pouca hipótese de sucesso, na maioria das vezes aumentando a sobrevivência dos pacientes em alguns meses. Para além disso estes tratamentos têm um grande impacto na qualidade de vida destes jovens pacientes.

A investigação científica focada em caracterizar os perfis genéticos dos tumores cerebrais continua a identificar cada vez mais subgrupos distintos destas doenças. Estes resultados apontam para a necessidade de se desenvolverem tratamentos personalizados para o eficaz tratamento destes pacientes. Para além disso, outra estratégia para o combate destes tumores seria atingir mecanismos moleculares e celulares que são comummente utilizados por uma grande variedade destes tumores e essenciais para a sua progressão. Estas duas abordagens têm um grande potencial para se complementarem e levarem ao desenvolvimento de terapias anticancerígenas muito superiores às que estão atualmente disponíveis para o tratamento de gliomas de alto grau pediátrico.

Um novo trabalho científico que acaba de ser publicado no jornal Brain Pathology aliando uma revisão bibliográfica sobre este tema com resultados originais sugere que a autofagia, um processo através do qual as células degradam os seus próprios componentes para os reutilizar na construção de novos compostos essenciais para a sua sobrevivência, pode ser um mecanismo chave no tratamento destes complexos tumores. Este trabalho, liderado pelo Dr Richard Hill do Brain Tumour Research Centre of Excellence, Universidade de Portsmouth, Reino Unido, em colaboração com outros grupos de Investigação dos quais faz parte a Dr Patrícia Madureira, do Centro de Investigação em Biomedicina (CBMR) da Universidade do Algarve e o Children’s Brain Tumour Research Centre, Universidade de Nottingham, Reino Unido, descobriram que o processo de autofagia é mais ativo em células de glioma de alto grau pediátrico comparativamente com células cerebrais não cancerígenas. Este trabalho mostrou ainda que a autofagia promove a progressão destes tumores e contribui para a sua resistência à quimioterapia. Amostras de tumores doadas por 20 pacientes sujeitos a cirurgias de rotina no Hospital Queen’s Medical Centre, Nottingham, foram usadas para identificar proteínas que são cruciais para a autofagia e que ao mesmo tempo contribuem para quimio-resistência. Este estudo indica que estratégias focadas na manipulação da autofagia podem ser particularmente úteis no tratamento de crianças com gliomas de alto grau que reincidam após tratamento.

O principal objetivo deste trabalho de investigação é a sua translação para a clínica, para tal as equipas de investigação estão a trabalhar lado a lado com o Departamento de Neurocirurgia do Children’s Brain Tumour Research Centre, Universidade de Nottingham, Reino Unido no sentido de desenvolver esta investigação por forma a ultimamente levarem a cabo testes clínicos em crianças com gliomas de alto grau recidivo.

 

Autores e afiliações:

Howarth A1, Madureira PA1,2, Lockwood G3, Storer LCD3, Grundy R3, Rahman R3, Pilkington GJ1, Hill R1.

1 Brain Tumour Research Centre, Institute of Biomedical and Biomolecular Sciences, IBBS, University of Portsmouth, PO1 2DT, UK

2 Centre for Biomedical Research (CBMR), University of Algarve, Campus of Gambelas, Building 8, Room 3.4, 8005-139 Faro, Portugal

3 Children’s Brain Tumour Research Centre, School of Medicine, Queen's Medical Centre, University of Nottingham, NG7 2UH, UK

 

Abstract:

Paediatric high grade glioma (pHGG) represent a therapeutically challenging group of tumours. Despite decades of research there has been a minimal improvement in treatment and the clinical prognosis remains poor. Autophagy, a highly conserved process for recycling metabolic substrates is upregulated in pHGG, promoting tumour progression and evading cell death. There is significant cross talk between autophagy and a plethora of critical cellular pathways, many of which are dysregulated in pHGG. The following article will discuss our current understanding of autophagy signalling in pHGG and the potential modulation of this network as a therapeutic target.

 

Financiamento: A.H. foi financiada por uma bolsa de doutoramento da Fundação Ollie Young, ref: 1148511. P.A.M. é financiada por um contrato Investigador FCT da Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, ref:IF/00614/2014, e um projeto exploratório da FCT, ref:IF/00614/2014/CP12340006. G.J.P foi financiado pelas Fundações Ollie Young e Brain Tumour Research. R.H. é financiado pela Fundação Brain Tumour Research. O Centro de Investigação em Biomedicina (Centre for Biomedical Research, CBMR) da Universidade do Algarve é financiado pela FCT, ref:UID/BIM/04773/2013CBMR1334.

 

Revista: Brain Pathology

 

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/bpa.12729