Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
Novo mecanismo molecular para explicar casos de cancro gástrico hereditário
Novo mecanismo molecular para explicar casos de cancro gástrico hereditário
A causa mais comum de cancro gástrico difuso hereditário são mutações germinativas do gene CDH1. A grande maioria das alterações germinativas de CDH1 induz a produção de formas truncadas da caderina-E com perda de função proteica.
A caderina-E é uma molécula de adesão chave que inclui um domínio extracelular responsável pela ligação homofílica às caderinas apresentadas nas células vizinhas, um domínio transmembranar e uma porção citoplasmática que suporta a ancoragem ao citoesqueleto. Antes do processamento da proteína, a molécula imatura também inclui um pequeno peptído de sinal que é crucial para a tradução e translocação de proteínas de membrana. Apesar da função biológica notável dos péptidos sinal, as alterações genéticas que ocorrem nesta região são geralmente desconsideradas pelos geneticistas, uma vez que o péptido de sinal da caderina-E é clivado após translocação para o retículo endoplasmático e não faz parte da proteína madura.
O aspecto interessante e o ponto original desta descoberta é que ela fornece a primeira evidência de que a integridade da zona hidrofóbica do peptídeo sinal é fundamental para o progresso de síntese e de transporte da caderina-E. A falha neste ponto de verificação leva à perda de expressão e função da proteína e, finalmente, à doença. Nesta investigação, os autores avaliaram o impacto funcional da variante p.L13_L15del encontrada em uma família HDGC da Nova Zelândia e verificaram que essa caderina mutada prejudica a ligação de componentes celulares cruciais para a tradução de proteínas e para a sua posterior translocação para o retículo endoplasmático.
Resumindo, a equipa descreveu um novo mecanismo molecular envolvido na perturbação de um gene supressor tumoral associado ao cancro hereditário.
Autores e afiliações:
Joana Figueiredo1,2#, Soraia Melo1,2,3#, Kimberley Gamet4, Tanis Godwin5, Susana Seixas1,2, João M. Sanches6, Parry Guilford5, Raquel Seruca1,2,3
1 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), Porto, Portugal;
2 Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto, Portugal;
3 Medical Faculty of the University of Porto, Porto, Portugal;
4 Genetic Health Service NZ, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand;
5 Cancer Genetics Laboratory, Centre for Translational Cancer Research (Te Aho Matatū), Department of Biochemistry, University of Otago, Dunedin, New Zealand;
6 Institute for Systems and Robotics, Instituto Superior Técnico, Lisboa, Portugal.
# These authors have equal contribution to the work
Abstract:
The aim of this study was to uncover the pathogenic relevance and the underlying molecular mechanism of a novel CDH1 variant found in a Hereditary Diffuse Gastric Cancer family (p.L13_L15del), which affects the signal peptide of E-cadherin without changing the remaining predicted sequence. We verified that p.L13_L15del cells yield low levels of E-cadherin, decreased cell adhesion and enhanced cell invasion. Further, we demonstrated that the disruption of the highly conserved hydrophobic core of the signal peptide hampers the binding of cellular components crucial for E-cadherin translation and translocation into the endoplasmic reticulum, constituting a new molecular basis for the loss of a tumour suppressor gene causative of hereditary cancer.
Revista: Molecular Cancer
Link: https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0859-0
