A proteína anexina A2 regula a proteína AKT em resposta à ativação de vias de sinalização dependentes de H2O2 em células cancerígenas

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A proteína anexina A2 regula a proteína AKT em resposta à ativação de vias de sinalização dependentes de H2O2 em células cancerígenas

Terça, 23.04.2019

Com este trabalho o nosso grupo de investigação descobriu que a proteína anexina A2 (ANXA2) tem um papel importante na regulação de uma das principais vias de sinalização celular envolvida na promoção tumoral/oncogénese, nomeadamente a via PI3K/AKT. Isto acontece através da interação entre a ANXA2 e a proteína PTEN, que constitui o principal inibidor da via PI3K/AKT; o que leva à ativação de PTEN e subsequentemente inativação da proteína AKT.

A via PI3K/AKT encontra-se híper ativa numa grande variedade de cancros, como por exemplo no cancro da mama, pulmão, melanoma, glioblastoma (principal e mais mortífero tumor cerebral). Assim sendo, descobrir e caracterizar os mecanismos moleculares e celulares que regulam esta via em células cancerígenas é importante para a identificação de novos alvos terapêuticos e pode levar no futuro ao desenvolvimento de novas terapias contra o cancro.

Para além disso, com este trabalho também demonstramos que a ANXA2 regula de forma inversa a proteína peroxiredoxina 2 (PRDX2). A depleção da proteína ANXA2 em células cancerígenas leva ao aumento de PRDX2 que tal como a ANXA2 tem função antioxidante. Este mecanismo pode ser importante na regulação do stress oxidativo, que pode levar à morte celular ou provocar mutações a nível do ADN levando à progressão tumoral.

Este trabalho foi escolhido para capa da edição de Abril de 2019 do jornal «Cancers» pelo Conselho Editorial deste jornal.

 

Autores e afiliações:

Castaldo SA1,, Ajime T1, Serrão G1, Anastácio F1, Rosa JT1, Giacomantonio CA2, Howarth A3, Hill R1,3, and Madureira PA1, 3

1 Centre for Biomedical Research (CBMR), Campus of Gambelas, University of Algarve, Building 8, Room 2.22, 8005-139 Faro, Portugal;

2 Department of Medicine, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia B3H 4R2, Canada;

3 Brain Tumour Research Centre of Excellence, Institute of Biomedical and Biomolecular Sciences, University of Portsmouth, PO1 2DT Portsmouth, UK;

Current Address: VIB Center for Cancer Biology and KU Leuven Department of Oncology, University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium.

 

Abstract:

Hydrogen peroxide (H2O2) is a main second messenger in oncogenic signaling networks including the Ras and the growth factor receptor pathways. This is achieved predominantly through the oxidation of redox-sensitive cysteine (Cys) residues in proteins resulting in changes to their structure and function. We previously identified annexin A2 (ANXA2) as a redox regulatory protein that plays an important cellular role during oxidative stress and also promoting tumorigenesis. Here we investigated the role of ANXA2 in the regulation of H2O2-dependent signaling that drives tumor progression. We show that depletion of ANXA2 leads to the enhanced activation of AKT following either EGF/EGFR stimulation or oncogenic Ras transformation. The phosphatase and tensin homologue (PTEN) protein negatively regulates the PI3K/AKT pathway. We demonstrate that ANXA2 via its reactive Cys-8 residue, binds to PTEN and that the co-expression of PTEN and ANXA2, but not ANXA2 Cys-8-Ala mutant, inhibits AKT phosphorylation on Ser 473. These results indicate that ANXA2 is important for PTEN regulation within the PI3K/AKT signaling cascade. Furthermore, we also reveal that ANXA2 inversely regulates the expression of the peroxidase, peroxiredoxin 2, in a reactive oxygen species dependent manner.

 

Revista: Cancers

 

Link: https://www.mdpi.com/2072-6694/11/4/492

 

Financiamento: P.A.M. é financiada por um contrato Investigador FCT da Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, ref:IF/00614/2014, e um projeto exploratório da FCT, ref:IF/00614/2014/CP12340006. O Centro de Investigação em Biomedicina (Centre for Biomedical Research, CBMR) da Universidade do Algarve é financiado pela FCT, ref:UID/BIM/04773/2013CBMR1334. S.A.C. foi financiada por uma bolsa de investigação da FCT, ref: WELCOMEII/57/UALG/1050/2011. T.A. foi recipiente de uma bolsa ERASMUS Mundus (EMQAL), ref: FPAnr2013-0225. A.H. foi financiada por uma bolsa de doutoramento da Fundação Ollie Young, ref: 1148511. R.H. é financiado pela Fundação Brain Tumour Research.