A proteína RAF-1 promove a sobrevivência de células de cancro da tiróide que possuem o rearranjo RET/PTC1 de uma forma independente da ativação das ERKs

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A proteína RAF-1 promove a sobrevivência de células de cancro da tiróide que possuem o rearranjo RET/PTC1 de uma forma independente da ativação das ERKs

Terça, 22.03.2016

O cancro de tiroide (CT) é frequentemente associado com mutações nos genes BRAF ou RAS e rearranjos RET / PTC, que levam à ativação aberrante da via de sinalização MAPK-ERK e/ou a ativação da via PI3K. A proteína BRAF está envolvida na ativação das ERKs na maioria das células de CT, mas não nas células TPC-1, que possuem um rearranjo RET/PTC1. Neste trabalho mostramos que a inibição do RAF-1, um membro da família RAF com um papel pouco conhecido no CT, diminui a proliferação celular e aumenta a apoptose em células TPC-1 e, de forma menos significativa, em células com a mutação no gene BRAF (V600E) ou HRAS (G13R), mas sem afetar a ativação das ERKs. Demonstramos ainda que a ativação constitutiva das ERKs, nas células TPC-1 nem é devida a mutações em 50 oncogenes e genes supressores tumorais propensos para ativar a via ERK, nem é afetada pela inibição do BRAF, MEK1/2 ou PI3K. Os nossos resultados indicam que a proteína RAF-1 é importante para a sobrevivência das células TPC-1, de uma forma independente da ativação clássica MEK1/2-ERK, oferecendo novas perspectivas na sinalização do RET/PTC bem como na terapia dos cancros da tiróide.

 

Autores e Afiliações:

Lisandra Castro (1), Sara Alves (1), Susana R. Chaves (1), José Luis Costa (2,3,4), Paula Soares (2,3,4), Ana Preto (1,2)

(1)- CBMA- Centre of Molecular and Environmental Biology  Department of Biology, University of Minho, Campus de Gualtar, 4710-057 Braga, Portugal.

(2)- IPATIMUP-Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, Dr. Roberto Frias, 4200-465, Porto, Portugal.

(3)- Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal. (4)- Department of Pathology and Oncology, Medical Faculty of the University of Porto, Al. Prof. Hernâni Monteiro, 4200 - 319 Porto, Portugal.

 

Abstract:

Thyroid cancer (TC) is frequently associated with BRAF or RAS oncogenic mutations and RET/PTC rearrangements, with aberrant RAF-MEK-ERK and/or PI3K pathway activation. BRAF underlies ERK activation in most TC cells, but not in TPC-1 cells with RET/PTC1 rearrangement. Here, we show that depletion of RAF-1, a RAF family member with a poorly defined role in TC, decreases proliferation and increases apoptosis in TPC-1 cells and, less significantly, in cells harboring a BRAF(V600E) or HRAS(G13R) mutations, but without affecting ERK activation. We further demonstrate that constitutive activation of ERKs in TPC-1 cells is not caused by mutations in 50 oncogenes and tumor suppressors prone to activate the ERK pathway, or affected by inhibition of BRAF, MEK1/2 or PI3K. Our data indicate that RAF-1 is important for the survival of TPC-1 cells independently of the classical MEK1/2-ERK activation, offering new perspectives on RET/PTC signaling and for the therapy of thyroid cancers.

 

Revista: Molecular and Cellular Endocrinology

 

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0303720715300460