Quimioterapia convencional pode induzir fenótipos de "stem cell" em osteosarcoma

A existência de células tumorais com fenótipos idênticos aos das células estaminais normais é actualmente um conceito bem estabelecido na comunidade científica envolvida na investigação em cancro. Estas células, denominadas células estaminais tumorais (CSCs, do inglês cancer stem cells) são conhecidas pelas suas capacidades de auto-renovação, potencial tumorigénico e resistência à quimioterapia convencional comummente utilizada na prática clínica oncológica. O tratamento de tumores com estes fármacos, como por exemplo a doxorrubicina e a cisplatina, conduz geralmente a uma diminuição significativa do tamanho da massa tumoral e em muitos casos a boas taxas de sobrevivência. Infelizmente, actualmente ainda se observam casos de recorrência dos tumores e muitos estudos comprovam que as CSCs, ao resistirem às quimioterapias, podem regenerar novas massas tumorais. Por outro lado, é conceptualmente concebível que estes fármacos, por exercerem pressão selectiva sobre as células tumorais, possam seleccionar sub-populações celulares com fenótipo de CSCs e ainda induzir esse mesmo fenótipo noutros tipos de células tumorais, ditas já mais diferenciadas, com menos potencial de auto-renovação e tumorigénico e negativas para marcadores típicos de CSCs. De facto, este conceito de “transição fenotípica” foi introduzido recentemente na investigação e coloca em questão o facto de a quimioterapia poder constituir uma fonte de plasticidade e estaminalidade nos tumores. Neste sentido, o nosso trabalho publicado na revista Cancer Letters explora este mesmo conceito, utilizando um modelo animal e linhas celulares de osteossarcoma humano, representativas de dois tipos histológicos distintos, e expostas a baixas doses individuais de doxorrubicina, cisplatina e metotrexato, durante curtos períodos de tempo. Os resultados demonstraram que a exposição aos fármacos induziu aumentos na expressão de marcadores-chave envolvidos na manutenção da actividade das aldeído desidrogenases e de transportadores de efluxo (glicoproteína-P e BCRP), biomoléculas-chave para a estaminalidade e resistência a compostos citotóxicos e aumentos na expressão de marcadores de pluripotência de células estaminais (por exemplo SOX2). Estas alterações biomoleculares induzidas pela quimioterapia parecem ser mediadas pela activação da via de sinalização da Wnt/β-catenina, um importante regulador da auto-renovação e manutenção de fenótipo de “stem cell” das CSCs em osteossarcoma. De modo global, estes resultados constituem informação relevante sobre a reprogramação fenotípica de redes de sinalização envolvidas na estaminalidade que pode ocorrer após exposição a quimioterapia, o que contribui para explicar a falência de sucesso terapêutico e consequente desenvolvimento de resistências à quimioterapia.

Autores e Afiliações:

Sara R. Martins-Neves (a-d), Daniela I. Paiva-Oliveira (a,b), Pauline M. Wijers-Koster (d), Antero J. Abrunhosa (b,e), Carlos Fontes-Ribeiro (a), Judith V.M.G. Bovée (d), Anne-Marie Cleton-Jansen (d,1), Célia M.F. Gomes (a,b,c,1) 1.

Joint senior authors, a. Pharmacology and Experimental Therapeutics, IBILI – Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal;

b. CNC.IBILI, University of Coimbra, Coimbra, Portugal; c. Center of Investigation in Environment, Genetics and Oncobiology (CIMAGO), Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal; d. Department of Pathology, Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands; e. Institute for Nuclear Sciences Applied to Health (ICNAS), University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Abstract:

Development of resistance represents a major drawback in osteosarcoma treatment, despite improvements in overall survival. Treatment failure and tumor progression have been attributed to pre-existing drug-resistant clones commonly assigned to a cancer stem-like phenotype. Evidence suggests that non-stem-like cells, when submitted to certain microenvironmental stimuli, can acquire a stemness phenotype thereby strengthening their capacity to handle with stressful conditions. Here, using osteosarcoma cell lines and a mouse xenograft model, we show that exposure to conventional chemotherapeutics induces a phenotypic cell transition toward a stem-like phenotype. This associates with activation of Wnt/β-catenin signaling, up-regulation of pluripotency factors and detoxification systems (ABC transporters and Aldefluor activity) that ultimately leads to chemotherapy failure. Wnt/β-catenin inhibition combined with doxorubicin, in the MNNG-HOS cells, prevented the upregulation of factors linked to transition into a stem-like state and can be envisaged as a way to overcome adaptive resistance. Finally, the analysis of the public R2 database, containing microarray data information from diverse osteosarcoma tissues, revealed a correlation between expression of stemness markers and a worse response to chemotherapy, which provides evidence for drug-induced phenotypic stem cell state transitions in osteosarcoma.

Revista: Cancer Letters

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383515006874