O interferão-γ estimula o transportador ASCT2 em células de cancro de mama

Atualmente, o cancro da mama é a neoplasia maligna mais comum entre as mulheres em todo o mundo, e cerca de 25% das mulheres que sofrem de cancro da mama têm também diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). As alterações metabólicas que ocorrem na DM2 tem sido associadas à iniciação e progressão do tumor, a um pior prognóstico e a uma resposta ineficaz à terapia do cancro da mama. Contudo, a relação entre DM2 e o cancro da mama parece ser complexa e algumas questões permanecem por esclarecer.

O grupo da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto liderado pela investigadora Fátima Martel demonstrou anteriormente que algumas das características associadas à DM2 (hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, inflamação crónica de baixo grau e níveis aumentados de stresse oxidativo) promovem a proliferação, migração, angiogénese e sobrevivência das células tumorais da mama. Neste trabalho procurou perceber-se qual a ligação entre as características associadas ao DM2 e a captação celular de glutamina, um dos nutrientes essenciais para as células do cancro da mama. Isto é de particular interesse no cancro de mama, dado que a dependência de glutamina é particularmente aumentada em alguns subtipos deste tipo de cancro. Utilizando linhas celulares representativas de cancro da mama ER⁺ e triplo-negativo, os autores demonstram que a citocina pró-inflamatória interferon-γ promove a proliferação celular, que é dependente de um aumento da captação de glutamina mediada pelo transportador de glutamina ASCT2, e é mediado pela ativação das vias de sinalização intracelular PI3K, STAT3 e STAT1.

Estes resultados sugerem, portanto, que o transportador de glutamina ASCT2 pode constituir um mecanismo pelo qual a DM2 participa na progressão do tumor da mama e um alvo para o tratamento do cancro da mama em pacientes com DM2.

Autores e Afiliações:

Cláudia Silva^a,b, Nelson Andrade^a,b,d, Ilda Rodrigues^a, António Carlos Ferreira^b,c, Miguel Luz Soares^b,c, Fátima Martel ^a,b,*

^a Unit of Biochemistry, Department of Biomedicine, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal

^b Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), University of Porto, Porto, Portugal

^c Laboratório de Apoio à Investigação em Medicina Molecular, Departamento de Biomedicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

^d  REQUIMTE/LAQV, Department of Chemical Sciences, Faculty of Pharmacy, University of Porto, Portugal

Abstract:

Aims: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a risk factor for breast cancer initiation and progression. Glutamine (GLN) is a critical nutrient for cancer cells. The aim of this study was to investigate the effect of T2DM-associated compounds upon GLN uptake by breast cancer cells.

Main methods: The in vitro uptake of 3H-GLN by breast cancer (MCF-7 and MDA-MB-231) and non-tumorigenic (MCF-12A) cell lines was measured.

Key findings: 3H-GLN uptake in the three cell lines is mainly Na+-dependent and sensitive to the ASCT2 inhibitor GPNA. IFN-γ increased total and Na+-dependent 3H-GLN uptake in the two breast cancer cell lines, and insulin increased total and Na+-dependent 3H-GLN uptake in the non-tumorigenic cell line. GPNA abolished the increase in 3H-GLN uptake promoted by these T2DM-associated compounds. ASCT2 knockdown confirmed that the increase in 3H-GLN uptake caused by IFN-γ (in breast cancer cells) and by insulin (in non-tumorigenic cells) is ASCT2-dependent. IFN-γ (in MDA-MB-231 cells) and insulin (in MCF-12A cells) increased ASCT2 transcript and protein levels. Importantly, the pro-proliferative effect of IFN-γ in breast cancer cell lines was associated with an increase in 3H-GLN uptake which was GPNA-sensitive, blocked by ASCT2 knockdown and mediated by activation of the PI3K-, STAT3- and STAT1 intracellular signalling pathways.

Significance: IFN-γ and insulin possess pro-proliferative effects in breast cancer and non-cancer cell lines, respectively, which are dependent on an increase in ASCT2-mediated glutamine transport. Thus, an effective inhibition of ASCT2-mediated glutamine uptake may be a therapeutic strategy against human breast cancer in T2DM patients.

Revista: Life Sciences

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320521010419?via%3Dihub