Pro-inflammatory IL-6 triggers overexpression of splice variant RAC1B

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Pro-inflammatory IL-6 triggers overexpression of splice variant RAC1B

Quinta, 10.03.2022

Foi identificado um mecanismo molecular para explicar como a inflamação no cólon pode promover o desenvolvimento de tumores colorretais. O cancro do cólon e do reto é dos tumores mais frequentes em Portugal. O risco de desenvolver este tipo de cancro aumenta na presença de inflamação intestinal, uma doença crónica debilitante que afeta cerca de 25000 portugueses. Embora já seja um conceito aceite que um microambiente inflamatório à volta de células pre-cancerígenas promove a progressão maligna destas, a natureza molecular desta associação é ainda pouco conhecida. No trabalho agora publicado, identificou-se um mecanismo molecular por detrás do efeito da inflamação. Células do cólon polarizadas foram co-cultivadas com células pro-inflamatórias do stroma, e verificou-se que a presença de fibroblastos e macrófagos do tipo M1 estimulou as células do cólon a produzirem a proteína RAC1B, uma variante de splicing alternativo que estimula a sobrevivência e proliferação de células do cólon. Foi ainda identificado que a secreção da interleucina 6, produzida pelas células pro-inflamatórias, é responsável por esta indução da expressão de RAC1B nas células do cólon. O trabalho agora publicado aponta a presença aumentada da interleucina 6 no ambiente inflamatório como um dos estímulos conducentes à progressão maligna. Os resultados sugerem esta via como um novo alvo terapêutico para travar a progressão maligna das células tumorais.


Joana FS Pereira, Cláudia Bessa, Paulo Matos and Peter Jordan

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, BioISI- Biosystems & Integrative Sciences Institute, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa


An inflammatory microenvironment is a tumour-promoting condition that provides survival signals to which cancer cells respond with gene expression changes. One example is the alternative splicing variant Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (Ras)-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 1 (RAC1)B, which we previously identified in a subset of V-Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B (BRAF)-mutated colorectal tumours. RAC1B was also increased in samples from inflammatory bowel disease patients or in an acute colitis mouse model. Here, we used an epithelial-like layer of polarized Caco-2 or T84 colorectal cancer (CRC) cells in co-culture with fibroblasts, monocytes or macrophages and analysed the effect on RAC1B expression in the CRC cells by RT-PCR, Western blot and confocal fluorescence microscopy. We found that the presence of cancer-associated fibroblasts and M1 macrophages induced the most significant increase in RAC1B levels in the polarized CRC cells, accompanied by a progressive loss of epithelial organization. Under these conditions, we identified interleukin (IL)-6 as the main trigger for the increase in RAC1B levels, associated with Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)3 activation. IL-6 neutralization by a specific antibody abrogated both RAC1B overexpression and STAT3 phosphorylation in polarized CRC cells. Our data identify that pro-inflammatory extracellular signals from stromal cells can trigger the overexpression of tumour-related RAC1B in polarized CRC cells. The results will help to understand the tumour-promoting effect of inflammation and identify novel therapeutic strategies.


Cancers

https:// doi.org/10.3390/cancers14061393