Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
Regulação epigenética do gene STEAP1 em amostras de cancro da próstata
Regulação epigenética do gene STEAP1 em amostras de cancro da próstata
Investigadores do Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (CICS-UBI) exploraram a hipótese de modificações epigenéticas no geneSTEAP1 ser um dos mecanismos envolvidos na regulação da sua expressão no cancro da próstata. O STEAP1 é um gene sobre-expresso no cancro da próstata, mas os mecanismos que conduzem ao aumento da sua expressão permanecem ainda desconhecidos. Considerando que as alterações epigenéticas estão fortemente associadas à desregulação da expressão génica no cancro, fomos explorar a hipótese da sobre-expressão do STEAP1 estar associado a modificações epigenéticas da região promotora do gene STEAP1. Este trabalho, recentemente publicado no jornal Life (Basel), começa por mostrar uma maior metilação do gene STEAP1 numa linha celular de células normais de próstata relativamente a uma linha celular de cancro de próstata. Posteriormente, foram usadas amostras de pacientes diagnosticados com cancro da próstata, onde foi identificada uma associação negativa entre o grau de metilação e os níveis de expressão do gene STEAP1, sugerindo que esta alteração epigenética contribui para a sobre-expressão do STEAP1 em situações de cancro da próstata. Esta evidência foi ainda suportada através do tratamento de células normais de próstata com agentes que inibem a metilação do DNA e que promovem um aumento da acetilação das histonas, duas modificações epigenéticas que permitem aumentar a expressão génica, verificando-se um aumento significativo na expressão do gene STEAP1. Em conclusão, o nosso trabalho indica que a sobre-expressão do STEAP1 pode ocorrer devido à hipometilação do promotor do gene.
Autores e afiliações:
Sandra M Rocha 1, Inês Sousa 1,2, Inês M Gomes 1, Patrícia Arinto 1, Pedro Costa-Pinheiro 3, Eduarda Coutinho 1, Cecília R Santos 1, Carmen Jerónimo 3,4, Manuel C Lemos 1,5, Luís A Passarinha 1,6,7,8, Sílvia Socorro 1, Cláudio J Maia 1,5
1 CICS-UBI-Health Sciences Research Center, Universidade da Beira Interior, 6201-506 Covilhã, Portugal.
2 Department of Medical Sciences, Institute of Biomedicine-iBiMED, Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal.
3 Cancer Biology and Epigenetics Group, IPO Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), 4200-072 Porto, Portugal.
4 Department of Pathology and Molecular Immunology, School of Medicine and Biomedical Sciences, Universidade do Porto (ICBAS-UP), 4050-513 Porto, Portugal.
5 C4-UBI, Cloud Computing Competence Center, Universidade da Beira Interior, 6200-501 Covilhã, Portugal.
6 Associate Laboratory i4HB-Institute for Health and Bioeconomy, NOVA School of Science and Technology, Universidade NOVA de Lisboa, 2819-516 Caparica, Portugal.
7 UCIBIO-Applied Molecular Biosciences Unit, Department of Chemistry, NOVA School of Science and Technology, Universidade NOVA de Lisboa, 2819-516 Caparica, Portugal.
8 Laboratório de Fármaco-Toxicologia-UBIMedical, Universidade da Beira Interior, 6201-284 Covilhã, Portugal.
Abstract:
The Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate (STEAP1) is an oncogene overexpressed in several human tumors, particularly in prostate cancer (PCa). However, the mechanisms involved in its overexpression remain unknown. It is well known that epigenetic modifications may result in abnormal gene expression patterns, contributing to tumor initiation and progression. Therefore, this study aimed to analyze the methylation pattern of the STEAP1 gene in PCa versus non-neoplastic cells. Bisulfite amplicon sequencing of the CpG island at the STEAP1 gene promoter showed a higher methylation level in non-neoplastic PNT1A prostate cells than in human PCa samples. Bioinformatic analysis of the GEO datasets also showed the STEAP1 gene promoter as being demethylated in human PCa, and a negative association with STEAP1 mRNA expression was observed.
These results are supported by the treatment of non-neoplastic PNT1A cells with DNMT and HDAC inhibitors, which induced a significant increase in STEAP1 mRNA expression. In addition, the involvement of HDAC in the regulation of STEAP1 mRNA expression was corroborated by a negative association between STEAP1 mRNA expression and HDAC4,5,7 and 9 in human PCa. In conclusion, our work indicates that STEAP1 overexpression in PCa can be driven by the hypomethylation of STEAP1 gene promoter.
Revista: Life (Basel)
Link: https://www.mdpi.com/2075-1729/11/11/1251
