SOX2 é um marcador funcional de células estaminais de cancro do estômago sensíveis à monensina

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SOX2 é um marcador funcional de células estaminais de cancro do estômago sensíveis à monensina

Quarta, 25.03.2020

O cancro do estômago continua a ser um dos mais incidentes e mortais em todo o mundo. É, geralmente, detetado em fases avançadas e, por isso, os tratamentos disponíveis nem sempre são suficientes para tratar os pacientes, conduzindo a uma taxa de sobrevivência baixa. Adicionalmente, em alguns casos, após um tratamento aparentemente bem sucedido ocorre recidiva do cancro. O reconhecimento das células estaminais do cancro (CSCs) como intervenientes fulcrais no processo tumorigénico, metastização e resistência à radio- e quimioterapia tornou-as num alvo essencial para um tratamento eficiente do cancro. Estas células representam uma pequena população celular na massa tumoral, e têm sido identificadas através da combinação de marcadores de superfície celular no entanto, o uso destes biomarcadores pode não ser ideal uma vez que são pouco específicos. Por essa razão, o presente artigo, desenvolvido por investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S) em colaboração com investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC) e da Universidade de Lund, mostra o uso de um novo método para identificar e estudar CSCs. Através da utilização de um sistema repórter baseado na atividade do fator de transcrição SOX2 os investigadores conseguiram, com sucesso, identificar e isolar uma pequena população de CSCs de cancro do estômago. Estas células, enriquecidas em SOX2, revelaram-se mais proliferativas, mais resistentes ao 5-fluorouracil, capazes de formar gastroesferas em condições não aderentes e de originar tumores in vivo. A subsequente realização de ensaios de triagem de alto rendimento para identificar pequenas moléculas capazes de eliminar estas células permitiu identificar o ionóforo monensina como um possível agente capaz de afetar preferencialmente a viabilidade das CSCs do estômago. Em suma, os resultados obtidos neste trabalho revelam que o fator de transcrição SOX2 é um biomarcador relevante de CSCs do estômago e expõem, pela primeira vez, que a monensina afeta de modo preferencial estas células, abrindo um caminho possível para o teste clínico desse medicamento em pacientes com cancro do estômago.

 

Autores e afiliações:

Diana Pádua1,2, Rita Barros1,2,3, Ana Luísa Amaral1,2, Patrícia Mesquita1,2, Ana Filipa Freire1,2, Mafalda Sousa1,4, André Filipe Maia1,4, Inês Caiado5,6,7, Hugo Fernandes5,8, António Pombinho1,4, Carlos Filipe Pereira5,6,7 e Raquel Almeida1,2,3,9

1 i3S - Institute for Research and Innovation in Health, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal

2 IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, 4200-465 Porto, Portugal

3 Faculty of Medicine, University of Porto, 4200-319 Porto, Portugal

4 IBMC - Institute of Molecular and Cell Biology, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal

5 CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal

6 Cell Reprogramming in Hematopoiesis and Immunity laboratory, Molecular Medicine and Gene Therapy, Lund Stem Cell Center, Lund University, BMC A12, 221 84 Lund, Sweden

7 Wallenberg Center for Molecular Medicine, Lund University, 221 84 Lund, Sweden

8 Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-354 Coimbra, Portugal

9 Biology Department, Faculty of Sciences, University of Porto, 4169-007 Porto, Portugal

 

Abstract:

Gastric cancer remains a serious health burden with few therapeutic options. Therefore, the recognition of cancer stem cells (CSCs) as seeds of the tumorigenic process makes them a prime therapeutic target. Knowing that the transcription factors SOX2 and OCT4 promote stemness, our approach was to isolate stem-like cells in human gastric cancer cell lines using a traceable reporter system based on SOX2/OCT4 activity (SORE6-GFP). Cells transduced with the SORE6-GFP reporter system were sorted into SORE6+ and SORE6– cell populations, and their biological behavior characterized. SORE6+ cells were enriched for SOX2 and exhibited CSC features, including a greater ability to proliferate and form gastrospheres in non-adherent conditions, a larger in vivo tumor initiating capability, and increased resistance to 5-fluorouracil (5-FU) treatment. The overexpression and knockdown of SOX2 revealed a crucial role of SOX2 in cell proliferation and drug resistance. By combining the reporter system with a high-throughput screening of pharmacologically active small molecules we identified monensin, an ionophore antibiotic, displaying selective toxicity to SORE6+ cells. The ability of SORE6-GFP reporter system to recognize cancer stem-like cells facilitates our understanding of gastric CSC biology and serves as a platform for the identification of powerful therapeutics for targeting gastric CSCs.

 

Revista: Cancers

 

Link: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/2/495