Taxifolina e Lucidina como Potenciais Inibidores da Proteína E6: Restabelecimento da Função de p53 e Indução de Apoptose em Células do Cancro do Colo do Útero

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Taxifolina e Lucidina como Potenciais Inibidores da Proteína E6: Restabelecimento da Função de p53 e Indução de Apoptose em Células do Cancro do Colo do Útero

Quarta, 23.11.2022

O cancro do colo do útero (CCU) é considerado a 4º causa mais comum de morte em mulheres em todo o mundo, com mais de 99% dos casos relacionados com infeção pelo papiloma vírus humano (HPV). O desenvolvimento desta patologia está relacionado com a expressão das proteínas E6 e E7 do HPV, uma vez que estas têm a capacidade de interferir com os mecanismos de regulação celular potenciados por proteínas supressoras de tumor, como as proteínas p53 e pRB. Os tratamentos atuais como a cirurgia, radioterapia ou quimioterapia afetam tecidos normais e apresentam diversos efeitos secundários o que pode causar desconforto e redução na qualidade de vida dos pacientes. O papel relevante da proteína E6 na progressão da infeção para aparecimento de cancro tem despertado o interesse dos cientistas como alvo terapêutico com a finalidade de desenvolver agentes anticancerígenos mais específicos. Assim, este projeto de investigação liderado por Ângela Sousa juntou investigadores do CICS-UBI (Covilhã), UCIBIO (Lisboa), CNC (Coimbra), UNESP (Brasil) e AIMMSCR (India) para aplicar diferentes estudos computacionais e selecionar compostos com potencial de inibirem a proteína E6. A ação dos 3 compostos (alizarina, taxifolina e lucidina) sugeridos pelos estudos in silico (computacionais) foi avaliada em estudos in vitro com células HPV positivas (Caski, HeLa) e HPV negativas (C33A, NHEK). Os estudos in vitro demonstraram que a taxifolina e lucidina, reduzem a viabilidade celular, aumentam os níveis de proteína p53, e induzem a apoptose em células HPV positivas, sem afetar as células saudáveis. Assim, este trabalho permitiu a descoberta de 2 compostos capazes de inibirem a função da proteína E6, restaurando os níveis de proteína p53 e induzindo a morte das células cancerígenas.

 

Autores e afiliações:

Diana Gomes 1,2,3, Shivani Yaduvanshi4, Samuel Silvestre 1,5,6,7, Ana Paula Duarte 1,5,7, Adriana O. Santos1, Christiane P. Soares 8, Veerendra Kumar4, Luís Passarinha 1,2,3,5 and Ângela Sousa 1

1  CICS-UBI–Health Sciences Research Centre, University of Beira Interior, Avenida Infante D. Henrique, 6200-506 Covilhã, Portugal;

2  Associate Laboratory i4HB - Institute for Health and Bioeconomy, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade NOVA, 2819-516 Caparica, Portugal;

3  UCIBIO–Applied Molecular Biosciences Unit, Departamento de Química/Departamento Ciências da Vida, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade NOVA de Lisboa, 2829-516 Caparica, Portugal;

4  Amity Institute of Molecular Medicine and Stem Cell Research (AIMMSCR), Amity University, 201303 Noida Uttar Pradesh, India;

5  Laboratório de Fármaco-Toxicologia-UBIMedical, Universidade da Beira Interior, 6200-284 Covilhã, Portugal;

6  CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra 3004-504, Portugal;

7  C4–Cloud Computing Competence Centre, UBIMedical, University of Beira Interior, Estrada Municipal 506, 6200-284 Covilhã, Portugal;

8  Department of Clinical Analysis, School of Pharmaceutical Sciences, São Paulo State University (UNESP), Campus Ville, Araraquara, 14800-903 São Paulo, Brazil;

 

Abstract:

Cervical cancer is the fourth leading cause of death in women worldwide, with 99% of cases associated with a human papillomavirus (HPV) infection. Given that HPV prophylactic vaccines do not exert a therapeutic effect in individuals previously infected, have low coverage of all HPV types, and have poor accessibility in developing countries, it is unlikely that HPV-associated cancers will be eradicated in the coming years. Therefore, there is an emerging need for the development of anti-HPV drugs. Considering HPV E6’s oncogenic role, this protein has been proposed as a relevant target for cancer treatment. In the present work, we employed in silico tools to discover potential E6 inhibitors, as well as biochemical and cellular assays to understand the action of selected compounds in HPV-positive cells (Caski and HeLa) vs. HPV-negative (C33A) and non-carcinogenic (NHEK) cell lines. In fact, by molecular docking and molecular dynamics simulations, we found three phenolic compounds able to dock in the E6AP binding pocket of the E6 protein. In particular, lucidin and taxifolin were able to inhibit E6-mediated p53 degradation, selectively reduce the viability, and induce apoptosis in HPV-positive cells. Altogether, our data can be relevant for discovering promising leads for the development of specific anti-HPV drugs.

 

Revista: Cancers

 

Link: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/12/2834