Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
SMYD3 contribui para um fenótipo mais agressivo de cancro da próstata
SMYD3 contribui para um fenótipo mais agressivo de cancro da próstata
O cancro da próstata (CaP) é um dos cancros com maior incidência mundialmente mas os parâmetros clínicos e patológicos têm limitações no que diz respeito à discriminação entre tumores indolentes e clinicamente agressivos. Alterações nos padrões de modificações da cromatina têm sido descritas como resultantes de desregulação da expressão ou atividade de enzimas modificadoras da cromatina, incluindo as metiltransferases e as desmetilases (DMHs) das histonas. Estudos anteriores do Grupo de Epigenética e Biologia do Cancro do Centro de Investigação do IPO - Porto (CI-IPOP) reportaram níveis elevados da enzima metiltransferase SMYD3 em tumores de próstata mais agressivos, sendo a expressão desta enzima capaz de predizer independentemente o prognóstico da doença. Assim, o objetivo deste estudo, no âmbito do projeto de Doutoramento em Patologia e Genética Molecular (FMUP/ICBAS-UP) de Filipa Vieira, desenvolvido no IPO - Porto em colaboração com colegas do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), foi avaliar o potencial papel oncogénico da SMYD3 em linhas celulares de CaP, explorando possíveis alvos desta metiltransferase. O projeto, agora publicado pela revista científica Oncotarget, permitiu verificar que o silenciamento da SMYD3 atenuou o fenótipo maligno das células neoplásicas, tanto in vitro como in vivo, estando as propriedades oncogénicas da SMYD3 intimamente associadas à sua atividade como histona metiltransferase. Na investigação de genes alvo da SMYD3 foi identificado o gene CCND2, estando a diminuição da sua expressão associada com o estabelecimento da marca repressiva H4K20me3 na região promotora, marca essa que é catalisada pela SMYD3. Sendo assim, a sobreexpressão da SMYD3 poderá surgir como um potencial biomarcador de agressividade clínica do CaP e um alvo atrativo para o desenvolvimento de terapias personalizadas.
Filipa Quintela Vieira1,2, Pedro Costa-Pinheiro1,*, Diogo Almeida-Rios1,5,*, Inês Graça1,2, Sara Monteiro-Reis1,5, Susana Simões-Sousa3,4, Isa Carneiro1,5, Elsa Joana Sousa1, Maria Inês Godinho6, Fátima Baltazar3,4, Rui Henrique1,5,7,*,#, Carmen Jerónimo1,7*,#
1 Cancer Biology and Epigenetics Group – Research Center, Portuguese Oncology Institute – Porto, Portugal
2 School of Allied Health Sciences (ESTSP), Polytechnic of Porto, Portugal
3 Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugal
4 ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
5 Departments of Pathology, Portuguese Oncology Institute – Porto, Portugal
6 Departments of Immunology, Portuguese Oncology Institute – Porto, Portugal
7 Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS) – University of Porto, Portugal
* These authors have contributed equally to this work
# These authors share senior authorship
Prostate cancer (PCa) is one of the most incident cancers worldwide but clinical and pathological parameters have limited ability to discriminate between clinically significant and indolent PCa. Altered expression of histone methyltransferases and histone methylation patterns are involved in prostate carcinogenesis. SMYD3 transcript levels have prognostic value and discriminate among PCa with different clinical aggressiveness, so we decided to investigate its putative oncogenic role on PCa. We silenced SMYD3 and assess its impact through in vitro (cell viability, cell cycle, apoptosis, migration, invasion assays) and in vivo (tumor formation, angiogenesis). We evaluated SET domain's impact in PCa cells' phenotype. Histone marks deposition on SMYD3 putative target genes was assessed by ChIP analysis. Knockdown of SMYD3 attenuated malignant phenotype of LNCaP and PC3 cell lines. Deletions affecting the SET domain showed phenotypic impact similar to SMYD3 silencing, suggesting that tumorigenic effect is mediated through its histone methyltransferase activity. Moreover, CCND2 was identified as a putative target gene for SMYD3 transcriptional regulation, through trimethylation of H4K20. Our results support a proto-oncogenic role for SMYD3 in prostate carcinogenesis, mainly due to its methyltransferase enzymatic activity. Thus, SMYD3 overexpression is a potential biomarker for clinically aggressive disease and an attractive therapeutic target in PCa.
Oncotarget
