Classe de RNAs ao serviço do gene supressor de tumor p53

A instabilidade genómica é uma propriedade fundamental inerente ao cancro. O nosso genoma possui, no entanto, sistemas de vigilância que detectam e corrigem defeitos na cadeia de DNA (de maneira a que estes erros não possam progredir e tornar células saudáveis em cancerosas). O gene supressor tumoral TP53, mutado em cerca de metade de tumores humanos, é um factor de transcrição considerado o ‘guardião do genoma’. A sua activação regula vários genes-alvo e tem como único objectivo suprimir a anomalia detectada. Estes mecanismos garantem que as céulas com anomalias (cancerígenas) não se propagem no nosso organismo. Até recentemente, a extensa rede de genes-alvo regulada pelo gene p53 era composta apenas por genes codificadores de proteínas, isto é, genes cujo produto final é originar uma proteína. No entanto, o desenvolvimento de novas técnicas de sequenciação de última geração revelou que a maior parte do nosso genoma (eucariotas) é composto por DNA não codificante, isto é, DNA cujo produto final não é uma proteína. Estas regiões do nosso genoma são designadas por regiões não-codificantes e em vez de gerarem proteínas geram uma nova classe de reguladores do genoma, os chamados RNAs longos não codificantes (lncRNAs). Num artigo revelador, um cientista português, Carlos Melo, a efectuar o seu doutoramento na Holanda descobriu como é que o mais importante gene suppressor de tumor, o TP53, exerce parte da sua actividade anti-tumorigénica. Como este gene tem um papel crucial em impedir a progressão das células cancerígenas, a sua acção é de largo espectro, isto é, tem de ser capaz de regular vários parceiros genéticos dentro da célula. O trabalho de Carlos Melo mostrou que o gene TP53 exerce esta função ao interagir com regiões do genoma chamada de “enhancers,” isto é, regiões que uma vez activadas pelo p53 conseguem “enhance”, transmitir a accão do p53 a múltiplos outros genes, mesmo genes situados a uma longa distância (Melo CA et al Mol Cell 2013). No seguimento destes resultados, foi recentemente publicado na revista Oncogene, um outro estudo realizado por Carlos Melo e pelo seu colega de laboratório Nicolas Léveillé. Os investigadores mostram que as regiões não codificantes identificadas anteriormente são importantes para a activação de elementos fundamentais, nomeadamente um novo lncRNA chamado linc-475, durante o processo de supressão tumoral mediado pelo p53. O trabalho desenvolvido demonstra que os lncRNAs representam elementos funcionais do genoma não-codificante e que desempenham um papel crucial na biologia do cancro, podendo vir a ser utilizados em futuras abordagens terapêuticas.

Autores e Afiliações:

Abstract:

Genome-wide chromatin studies identified the tumor suppressor p53 as both a promoter and an enhancer-binding transcription factor. As an enhancer factor, p53 can induce local production of enhancer RNAs, as well as transcriptional activation of distal neighboring genes. Beyond the regulation of protein-coding genes, p53 has the capacity to regulate long intergenic noncoding RNA molecules (lincRNAs); however, their importance to the p53 tumor suppressive function remains poorly characterized. Here, we identified and characterized a novel p53-bound intronic enhancer that controls the expression of its host, the lincRNA00475 (linc-475). We demonstrate the requirement of linc-475 for the proper induction of a p53-dependent cell cycle inhibitory response. We further confirm the functional importance of linc-475 in the maintenance of CDKN1A/p21 levels, a cell cycle inhibitor and a major p53 target gene, following p53 activation. Interestingly, loss of linc-475 reduced the binding of both p53 and RNA polymerase II (RNAPII) to the promoter of p21, attenuating its transcription rate following p53 activation. Altogether, our data suggest a direct role of p53-bound enhancer domains in the activation of lincRNAs required for an efficient p53 transcriptional response

Revista: Oncogene. 2016

Link: http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2015502a.html