Proteína AXL como moduladora da resposta ao sunitinib em linhas celulares de glioblastoma

A descoberta de alterações na família de receptores tirosina quinase (RTK- receptor tyrosine quinases) e nas suas vias de sinalização intracelular têm possibilitado o desenvolvimento de fármacos específicos para estas moléculas, que conduziram a tratamentos oncológicos inovadores, personalizados e mais eficazes. No entanto, a resistência a estas terapias surge com o tempo, levando à recidiva e evolução tumoral. Esta abordagem de medicina personalizada tem sido aplicada no tratamento de glioblastoma, o mais frequente e maligno tumor cerebral. Apesar dos inúmeros ensaios clínicos, nenhuma das terapias se mostrou eficaz, e uma das possíveis causas do insucesso poderá ser a ausência de biomarcadores preditivos de resposta a essas terapias moleculares dirigidas nestes tumores.

No presente estudo, investigadores do ICVS (Universidade do Minho), juntamente com membros do Hospital de Câncer de Barretos (Brasil), tinham como objetivo validar a proteína AXL como um alvo do sunitinib (um fármaco desenhado para inibir vários receptores de tirosina quinase), e determinar se a AXL poderia atuar como moduladora da resposta ao sunitinib em modelos in vitro de glioblastoma. Verificámos que os níveis de ativação da AXL podem modelar a resposta ao sunitinib em linhas celulares tumorais. Além disso, mostrou-se que, na ausência de ativação de AXL, a combinação de sunitinib com inibidores específicos da via de sinalização AKT pode superar este fenótipo resistência ao sunitinib. Estudos futuros são importantes para validar estes achados em modelos in vivo, e avaliar em ensaios clínicos com doentes diagnosticados com glioblastomas, se os níveis de AXL são indicadores de melhor resposta ao tratamento com sunitinib. 

Autores e afiliações:

Olga Martinho^1,2,3, Luis E. Zucca³,Rui M. Reis^1,2,3*

¹Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), Health Sciences School, University of Minho, Braga, Portugal;

²ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal;

³Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos, São Paulo, Brazil.

Abstract:

Receptor tyrosine kinase (RTK) targeted therapy has been explored for glioblastoma treatment. However, it is unclear which RTK inhibitors are the most effective and there are no predictive biomarkers available. We recently identified the RTK AXL as a putative target for the pan-RTK inhibitors cediranib and sunitinib, which are under clinical trials for glioblastoma patients. Here, we provide evidence that AXL activity can modulate sunitinib response in glioblastoma cell lines. We found that AXL knockdown conferred lower sensitivity to sunitinib by rescuing migratory defects and inhibiting apoptosis in cells expressing high AXL basal levels. Accordingly, overactivation of AXL by its ligand GAS6 rendered AXL positive glioblastoma cells more sensitive to sunitinib. AXL knockdown induced a cellular rewiring of several growth signaling pathways through activation of RTKs, such as EGFR, as well as intracellular pathways such as MAPK and AKT. The combination of sunitinib with a specific AKT inhibitor reverted the resistance of AXL-silenced cells to sunitinib. Together, our results suggest that sunitinib inhibits AXL and AXL activation status modulates therapy response of glioblastoma cells to sunitinib. Moreover, it indicates that combining sunitinib therapy with AKT pathway inhibitors could overcome sunitinib resistance.

Revista: Experimental Cell Research

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482715000221