Prognóstico do cancro da próstata definido pela análise combinada do 8q, PTEN e ERG

O cancro de próstata (CaP) é o segundo tipo de cancro mais diagnosticado em homens e a quinta causa de morte por cancro em todo o mundo. A introdução da análise do PSA constituiu uma importante ferramenta clínica para detecção precoce de CaP e monitorização da doença, mas este teste tem uma sensibilidade e especificidade baixas e o seu valor de prognóstico é limitado. Isto mostra que existe uma necessidade crescente de novos marcadores de diagnóstico e prognóstico mais fidedignos para a gestão clínica desta doença.

Os genes de fusão da família de factores de transcrição ETS constituem um evento recorrente no CaP e cerca de 50% dos doentes têm o gene de fusão TMPRSS2-ERG, considerado um evento precoce na carcinogénese prostática. O valor de prognóstico dos rearranjos envolvendo o gene ERG em CaP continua a ser um tópico controverso na literatura, tanto para os autores que usam a recorrência bioquímica como endpoint clínico, como para aqueles que usam a sobrevivência específica de doença. Por outro lado, os genes de fusão ETS parecem ser insuficientes, por si só, para induzir a progressão neoplásica, e alterações cromossómicas secundárias, tais como o ganho do 8q, têm vindo a ser associadas a um pior prognóstico. O nosso grupo já demonstrou que o ganho relativo do 8q está associado a uma pior sobrevivência associada a doença, independente do Gleason score (GS) e do status do gene de fusão TMPRSS2-ERG. O ganho relativo do 8q foi também considerado um forte preditor de recorrência bioquímica em doentes tratados por prostataectomia radical, independentemente do GS e do estadio TNM, suportando o seu papel como biomarcador de CaP agressivo. As delecções do PTEN são outra alteração genómica muito comum em CaP e tendem a ocorrer mais frequentemente nos tumores positivos para o gene de fusão TMPRSS2-ERG e estas alterações combinadas têm sido sugeridas como biomarcadores de recorrência precoce de doença. No entanto, continua por esclarecer se a perda do PTEN, em tumores localizados de próstata, é capaz de identificar quais os homens que estarão em maior risco de desenvolverem CaP resistente à castração androgénica. Para isso, fomos analisar o status do número de cópias do 8q, bem como os níveis de expressão proteicos do ERG e PTEN numa série de 136 doentes com CaP, tratados por prostatectomia radical e com informação de um longo período de follow-up (aproximadamente 10 anos), para avaliarmos o seu valor de prognóstico combinado. O endpoint deste estudo foi a recorrência da doença, definida como recorrência local, metastização à distância, ou mesmo morte por CaP. Foi utilizada uma estratégia de análise por FISH com uma sonda break-apart a flanquear o gene MYC, e uma sonda centromérica do cromossoma 18, para controlo da ploidia. Os níveis de expressão proteicos do ERG e do PTEN foram avaliados por imunohistoquímica. O ganho relativo do 8q, a sobreexpressão do ERG e a perda de expressão do PTEN foram observados em 18%, 56% e 33% dos casos, respectivamente. Dos três, apenas a perda de expressão do PTEN se associou a uma pior sobrevivência livre de recorrência (P=0.006). Surpreendentemente, de entre os doentes com níveis de expressão normal do PTEN, verificámos que a combinação 8q+/ERG+ se associou a um risco elevado de recorrência (P=0.008), sugerindo que existem mecanismos alternativos de progressão para um CaP clinicamente agressivo. Adicionalmente, para estratificamos os doentes em diferentes grupos de recorrência de doença, fomos calcular o Cancer of the Prostate Risk Assessment post-Surgical (CAPRA)-S score. Nos doentes com níveis intermédios de recorrência (CAPRA-S 3-5), e com um nível de expressão normal para o PTEN, a combinação 8q+/ERG+ associou-se a uma pior sobrevida livre de recorrência (P<0.001), indicativo de um valor de prognóstico independente.

Estes resultados revelaram informação clinicamente relevante em termos de prognóstico, permitindo uma melhor subtipagem molecular da doença que, se validados numa série prospectiva e alargada de biópsias de doentes tratados com estratégias terapêuticas comuns, poderão permitir uma melhor estratificação dos doentes sob um ponto de vista terapêutico.

Autores e Afiliações:

Maria P. Silva^1,2, João D. Barros-Silva^1,2, Elin Ersvær^3,4, Wanja Kildal^3,4, Tarjei Sveinsgjerd Hveem^3,4,6, Manohar Pradhan^3,4, Joana Vieira¹, Manuel R. Teixeira^1,2,5#*,  and Håvard E. Danielsen^3,4,6,7#*

1Department of Genetics, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal; 

2Cancer Genetics Group, IPO Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal;

3Institute for Cancer Genetics and Informatics, Oslo University Hospital, Oslo, Norway;

4Center for Cancer Biomedicine, University of Oslo, Oslo, Norway;

5Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal; 

6Department of Informatics, University of Oslo, 0310 Oslo, Norway;

7Nuffield Division of Clinical Laboratory Sciences, University of Oxford, Oxford, United Kingdom

#These authors contributed equally to this work and should be regarded as joint senior authors

Abstract:

Overtreatment is a major concern in men diagnosed with prostate cancer. The aim of this study was to evaluate the combined prognostic role of three frequent molecular alterations in prostate cancer, namely relative 8q gain, ERG overexpression, and loss of PTEN expression, in a series of 136 patients with prostate cancer treated with prostatectomy and with a long follow-up. Fluorescent in situ hybridization was used to detect the relative copy number of 8q and immunohistochemistry was used for quantitative assessment of ERG and PTEN expression. During a median follow-up period of 117.8 months, 66 (49%) patients had disease recurrence. Relative 8q gain, ERG overexpression, and loss of PTEN expression were observed in 18%, 56%, and 33% of the cases, respectively. No association with patient recurrence-free survival was found for relative 8q gain or ERG overexpression on their own, whereas loss of PTEN expression was associated with worse recurrence-free survival (P=0.006). Interestingly, in the subgroup of patients with normal PTEN expression, we found that the combined relative 8q gain/ERG overexpression is associated with high risk of recurrence (P=0.008), suggesting that alternative mechanisms exist for progression into clinically aggressive disease. Additionally, in intermediate-risk patients with normal PTEN expression in their tumors, the combination of 8q gain/ERG overexpression was associated with a poor recurrence-free survival (P<0.001), thus indicating independent prognostic value. This study shows that the combined analysis of 8q, ERG and PTEN contributes to an improved clinical outcome stratification of prostate cancer patients treated with radical prostatectomy. 

Revista: Translational Oncology

LInk: https://www.journals.elsevier.com/translational-oncology