Desenho computacional de inibidores multialvo de proteínas associadas ao cancro da mama

O cancro da mama é um dos tipos de cancro mais comum entre as mulheres, e corresponde à segunda causa de morte por cancro, na mulher. Em Portugal por exemplo, são detectados anualmente cerca de 4500 novos casos de cancro da mama, e 1500 mulheres morrem com esta doença. Muito embora a quimioterapia tenha demonstrado ser eficaz contra esta neoplasia maligna, dependendo de diversos fatores (tais como a histologia, o grau e fase da doença, entre outros), têm vindo progressivamente a aparecer casos de resistência aos fármacos usados nos tratamentos actuais de quimioterapia. Deste modo, é urgente descobrir novos fármacos assaz potentes e mais versáteis contra o cancro da mama. No presente trabalho apresenta-se um modelo computacional para o design in silico de novos compostos químicos com atividade inibidora específica em relação a dezanove proteínas envolvidas no cancro da mama. O modelo foi desenvolvido com base em 14868 compostos químicos, que foram previamente testados nessas proteínas, e tendo em conta simultaneamente outras condições experimentais usadas. Tal modelo demonstrou ter uma capacidade preditiva de aproximadamente 93 % e permitiu além disso confirmar que partes dos mesmos compostos (fragmentos moleculares) mais contribuíam para a sua actividade inibidora. Tornou-se assim possível desenhar com base na interpretação físico-química do mesmo modelo e nesses fragmentos moleculares oito novos compostos líder com forte atividade anticancerígena. Para além disso, estes compostos líderes demonstraram terem as propriedades farmacológicas desejáveis para poderem vir a ser utilizados como fármacos mais eficazes no combate do cancro da mama. Por fim, o presente trabalho mostra como os modelos computacionais são ferramentas alternativas de baixo custo e efectivas, podendo pois acelerar o desenho de novos fármacos.

Autores e Afiliações:

Alejandro Speck-Planche¹ e· M. Natália D. S. Cordeiro1

¹LAQV@REQUIMTE/Department of Chemistry and Biochemistry, Faculty of Sciences, University of Porto, 4169-007 Porto, Portugal

Abstract:

Breast cancer is the most frequent cancer reported in women, being responsible for hundreds of thousands of deaths. Chemotherapy has proven to be effective against this malignant neoplasm depending on different biological factors such as the histopathology, grade, and stage, among others. However, breast cancer cells have become resistant to current chemotherapeutic regimens, urging the discovery of new anti-breast cancer drugs. Computational approaches have the potential to offer promising alternatives to accelerate the search for potent and versatile anti-breast cancer agents. In the present work, we introduce the first multitasking (mtk) computational model devoted to the in silico fragment-based design of new molecules with high inhibitory activity against 19 different proteins involved in breast cancer. The mtk-computational model was created from a dataset formed by 24,285 cases, and it exhibited accuracy around 93% in both training and prediction (test) sets. Several molecular fragments were extracted from the molecules present in the dataset, and their quantitative contributions to the inhibitory activities against all the proteins under study were calculated. The combined use of the fragment contributions and the physicochemical interpretations of the different molecular descriptors in the mtk-computational model allowed the design of eight new molecular entities not reported in our dataset. These molecules were predicted as potent multi-target inhibitors against all the proteins, and they exhibited a desirable druglikeness according to the Lipinski’s rule of five and its variants.

Revista: Molecular Diversity

Link: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11030-017-9731-1