BR-BCSC Signature: The Cancer Stem Cell Profile Enriched in Brain Metastases that Predicts a Worse Prognosis in Lymph Node-Positive Breast Cancer

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BR-BCSC Signature: The Cancer Stem Cell Profile Enriched in Brain Metastases that Predicts a Worse Prognosis in Lymph Node-Positive Breast Cancer

Segunda, 23.11.2020

O tempo e a qualidade de vida dos doentes oncológicos têm aumentado sensivelmente nos últimos anos com a introdução de melhores tratamentos sistémicos. Contudo, o aumento na sobrevida tem algumas consequências, nomeadamente no aumento da incidência de complicações metastáticas. Neste contexto, as metástases cerebrais são ainda consideradas a complicação neurológica mais frequente e temível, uma vez que são responsáveis por sintomas incapacitantes ou por morte precoce, estando bastante associadas a mau prognóstico.

No que se refere ao cancro da mama, são os tumores triplo negativos e os com amplificação do oncogene HER2 que mais mestastizam para o cérebro. Estudos prévios demonstraram que estes tumores são altamente enriquecidos em células estaminais cancerígenas, sugerindo que estas metástases cerebrais surjam provavelmente pela disseminação de células neoplásicas com características estaminais.

Tendo esta premissa como hipótese, este trabalho demonstra que células de cancro da mama com um maior tropismo para metastizar para o cérebro apresentam um enriquecimento no número e na atividade de células estaminais tumorais, demonstrando também uma maior capacidade tumorigénica. Estas observações foram ainda suportadas pelo enriquecimento significativo de células com o fenótipo CD44+CD24-/low, que acaba por ser um dos biomarcadores para a presença de células estaminais de cancro da mama (breast cancer stem cells - BCSC).

Com base nestes dados, a expressão de vários marcadores de BCSC, tais como CD44, CD49f, P-caderina, EpCAM e ALDH1, foi estudada numa série de metástases cerebrais humanas de doentes com cancro da mama, sendo depois comparada com uma mesma expressão numa série de tumores primários. De acordo com os resultados obtidos in vitro, os investigadores demonstraram que todos se encontravam significativamente enriquecidos.

Assim, foi definida uma assinatura (de 3 a 5 marcadores), designada por BR-BCSC (brain - breast cancer stem cells), que a equipa demontrou estar significativamente associada a uma menor sobrevida livre de metástases cerebrais, assim como uma menor sobrevida global. Curiosamente, esta assinatura antecipou ainda, de forma estatisticamente significativa, um pior prognóstico em doentes com nódulos linfáticos positivos, atuando como um fator de prognóstico independente.

Em conclusão, um enriquecimento numa assinatura estaminal (BR-BCSC), que foi identificada em metástases cerebrais, pode ser usada como um novo fator de prognóstico em doentes com cancro da mama com tumores clinicamente mais desafiadores.

 

Autores e Afiliações:

Maria Rita Dionísio 1,2,3, André F Vieira 1,2, Rita Carvalho 1,2, Inês Conde 1,2, Mónica Oliveira 1,2, Madalena Gomes 1,2, Marta T Pinto 1,2,4, Pedro Pereira 3, José Pimentel 3, Cristiano Souza 5, Márcia M C Marques 6,7, Vinícius Duval da Silva 8, Alison Barroso 5, Daniel Preto 5, Jorge F Cameselle-Teijeiro 9, Fernando Schmitt 1,2,10, Ana Sofia Ribeiro 1,2, Joana Paredes 1,2,10

1Epithelial Interactions in Cancer (EPIC) group, i3S, Institute of Investigation and Innovation in Health, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal.

2IPATIMUP- Institute of Pathology and Immunology, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal.

3Centro Hospitalar de Lisboa Norte, 1649-035 Lisboa, Portugal.

4In vivo CAM assays, i3S - Institute of Investigation and Innovation in Health, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal.

5Department of Breast and Gynecologic Oncology, Barretos Cancer Hospital, Barretos-SP 14784-400, Brazil.

6Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos-SP 14784-400, Brazil.

7Barretos School of Health Sciences - FACISB, Barretos-SP 14784-400, Brazil.

8Department of Pathology, Barretos Cancer Hospital, Barretos-SP 14784-400, Brazil.

9Department of Pathology, Complejo Hospitalario Universitário de Vigo (CHUVI) 36204 Vigo, Spain.

10Department of Pathology, Faculty of Medicine of Porto University (FMUP), 4200-135 Porto, Portugal.

 

Abstract:

Brain metastases remain an unmet clinical need in breast oncology, being frequently found in HER2-overexpressing and triple-negative carcinomas. These tumors were reported to be highly cancer stem-like cell-enriched, suggesting that brain metastases probably arise by the seeding of cancer cells with stem features. Accordingly, we found that brain-tropic breast cancer cells show increased stem cell activity and tumorigenic capacity in the chick embryo choriallantoic membrane when compared to the parental cell line. These observations were supported by a significant increase in their stem cell frequency and by the enrichment for the breast cancer stem cell (BCSC) phenotype CD44+CD24-/low. Based on this data, the expression of BCSC markers (CD44, CD49f, P-cadherin, EpCAM, and ALDH1) was determined and found to be significantly enriched in breast cancer brain metastases when compared to primary tumors. Therefore, a brain (BR)-BCSC signature was defined (3-5 BCSC markers), which showed to be associated with decreased brain metastases-free and overall survival. Interestingly, this signature significantly predicted a worse prognosis in lymph node-positive patients, acting as an independent prognostic factor. Thus, an enrichment of a BCSC signature was found in brain metastases, which can be used as a new prognostic factor in clinically challenging breast cancer patients.

 

Revista: Cells

 

Linkhttps://www.mdpi.com/2073-4409/9/11/2442