Impacto do miRNA-181a na regulação das funções anti-tumorais de linfócitos T γδ

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Impacto do miRNA-181a na regulação das funções anti-tumorais de linfócitos T γδ

Sexta, 14.01.2022

Os linfócitos T γδ têm sido propostos como uma primeira linha de defesa imunológica, em resposta a uma variedade de moléculas induzidas pelo stress ou associadas a organismos patogénicos. As funções destas células incluem uma atividade citolítica e inflamatória potente contra uma vasta gama de células malignas. No entanto, ensaios clínicos em doentes com cancro tendo como base os linfócitos T γδ, só alcançaram respostas objetivas na ordem dos 10-33%. Resultados obtidos anteriormente pelo grupo do Prof. Dr. Bruno Silva-Santos, do Instituto de Medicina Molecular, demonstraram que as propriedades anti-tumorais efetoras dos linfócitos T γδ eram adquiridas, seletivamente, mediante estimulação com a interleucina (IL)-2 – mas não com IL-7 – através de um processo de diferenciação que induz a expressão de novo dos fatores de transcrição (TFs) T-bet e eomesodermina, essenciais para o programa citotóxico tipo 1. De forma crítica, embora os elementos-chave que medeiam a aquisição das funções citotóxicas / efetoras tipo 1 em linfócitos T γδ tenham já sido amplamente explorados, os mecanismos pós-transcricionais que regulam as propriedades anti-tumorais destes linfócitos ainda são pouco claros. Neste estudo, foi possível identificar o microRNA (miRNA)-181a como um modulador chave da diferenciação de linfócitos T γδ humanos. Observou-se que este miRNA possuía elevados níveis de expressão em pacientes com cancro de próstata e que esse padrão estava associado a um decréscimo na expressão de NKG2D, um mediador crítico na deteção e eliminação de células cancerígenas. Curiosamente, em linfócitos T γδ diferenciados in vitro, a expressão do miRNA-181a correlacionou-se negativamente com um perfil efetor tipo 1 destas células, e a sobreexpressão deste miRNA mostrou-se capaz de impactar negativamente a produção de NKG2D e TNF-α, por parte dos linfócitos T γδ humanos. Uma análise in silico permitiu identificar dois potenciais alvos do miRNA-181a, nomeadamente o Map3k2 e o Notch2, que tinham já sido anteriormente reportados como estando envolvidos na aquisição de propriedades efetoras tipo 1 em outros grupos de linfócitos. A regulação destes dois genes pelo miRNA-181a foi validada através de ensaios de sobreexpressão em conjunto com ensaios de repórter-luciferase. Estes resultados revelam um novo papel para miRNA-181a como regulador crítico da diferenciação funcional de linfócitos T γδ humanos e destacam o seu potencial na manipulação das propriedades anti-tumorais efetoras destes linfócitos, que poderá vir a ser importante para o desenvolvimento de novas (ou aperfeiçoadas) imunoterapias para o combate ao cancro.


Gisela Gordino1, Sara Costa-Pereira1, Patrícia Corredeira1, Patrícia Alves1, Luís Costa1,2, Anita Q Gomes1,3, Bruno Silva-Santos1 and Julie C Ribot1

1 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal

2 Medical Oncology Division, Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, Lisbon, Portugal

3 Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Lisboa, Lisbon, Portugal


γδ T cells are a conserved population of lymphocytes that contributes to anti-tumor responses through its overt type 1 inflammatory and cytotoxic properties. We have previously shown that human γδ T cells acquire this profile upon stimulation with IL-2 or IL-15, in a differentiation process dependent on MAPK/ERK signaling. Here, we identify microRNA-181a as a key modulator of human γδ T cell differentiation. We observe that miR-181a is highly expressed in patients with prostate cancer and that this pattern associates with lower expression of NKG2D, a critical mediator of cancer surveillance. Interestingly, miR-181a expression negatively correlates with an activated type 1 effector profile obtained from in vitro differentiated γδ T cells and miR-181a overexpression restricts their levels of NKG2D and TNF-α. Upon in silico analysis, we identify two miR-181a candidate targets, Map3k2 and Notch2, which we validate via overexpression coupled with luciferase assays. These results reveal a novel role for miR-181a as critical regulator of human γδ T cell differentiation and highlight its potential for manipulation of γδ T cells in next-generation immunotherapies.

EMBO Reports

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202052234