Desenvolvimento de compostos semissintéticos com atividade anticancerígena

O ácido carnósico é um composto natural encontrado na sálvia e no alecrim com reconhecidas propriedades anticancerígenas. No entanto, apesar do seu potencial terapêutico, a sua potência é relativamente modesta. Para ultrapassar esta limitação, um grupo de investigadores da Universidade de Coimbra, em colaboração com a FFUL e a Universidade de Barcelona, desenvolveu derivados semissintéticos do ácido carnósico com o objetivo de potenciar a sua ação contra células tumorais. Os resultados, bastante promissores, permitiram a obtenção de novos compostos com melhor atividade anticancerígena do que o ácido carnósico. O composto 14 destacou-se como o mais promissor, apresentando uma boa atividade anticancerígena e seletividade para células tumorais em comparação com as células não-tumorais. Estudos adicionais realizados com este composto numa linha celular do cancro colorretal (SW480) demonstraram que o composto induz a paragem do ciclo celular na fase G0/G1, diminui os níveis das proteínas CDK4 e CDK6, bem como de ROS. Além disso, estudos de docking molecular sugeriram que o composto pode potencialmente inibir a CDK6. Os resultados obtidos sugerem que o composto tem potencial para servir como lead no desenvolvimento de novos fármacos com atividade anticancerígena.

Autores e Afiliações:
Sara P. S. P. Moura ^1,2, Silvia Marín ^3,4, Ismael Rufino ⁵, Rita C. Guedes ⁵, Marta Cascante ^3,4 and Jorge A. R. Salvador ^1,2

¹ Laboratory of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal

² Center for Neuroscience and Cell Biology (CNC), University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal

³ Department of Biochemistry and Molecular Biomedicine, Faculty of Biology, University of Barcelona, 08028 Barcelona, Spain

⁴ Department of Biochemistry and Molecular Biomedicine, Faculty of Biology, University of Barcelona, 08028 Barcelona, Spain

⁵ Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, University of Lisboa, 1649-003 Lisboa, Portugal

Abstract:
A series of novel carnosic acid 1 derivatives incorporating urea moieties at the C-20 position was synthesized and evaluated for their antiproliferative activity against the HCT116 colorectal cancer cell line. Most derivatives demonstrated enhanced antiproliferative activity compared to that of carnosic acid 1. The most promising derivatives were tested in other colorectal cancer cell lines (SW480, SW620, and Caco-2), melanoma (A375), and pancreatic cancer (MiaPaca-2). Derivative 14 consistently demonstrated the highest activity across all tested cancer cell lines, showing selectivity for cancer cells over normal cells. Further investigation of the mechanism of action in SW480 cells revealed that compound 14 induced cell cycle arrest at the G0/G1 phase by downregulating CDK4 and CDK6. Molecular docking studies revealed that compound 14 established several interactions with key residues in the active site of CDK6. Additionally, compound 14 also reduced ROS production. In summary, our results strongly indicate that compound 14 has potential as a lead compound in the development of innovative anticancer drugs.

Revista: International Journal of Molecular Sciences

Link: https://www.mdpi.com/1422-0067/25/24/13332