Identificação de duas novas mutações germinativas no gene HOXB13 em pacientes portugueses com cancro da próstata

Apesar de se estimar que cerca de 5-10% de todos os cancros da próstata (CaP) são de origem hereditária, a identificação de genes altamente penetrantes tem sido difícil. O gene HOXB13 foi recentemente identificado como um gene de suscetibilidade para CaP quando uma mutação rara, embora recorrente [G84E, p.(Gly84Glu)], foi reportada em homens de descendência Europeia, conferindo um risco aumentado em 4.51 vezes para o desenvolvimento da doença. Sabe-se agora que se trata de uma mutação fundadora com origem no norte da Europa, que não foi encontrada em pacientes pertencentes a outras etnias, que por sua vez, apresentam outras mutações no gene HOXB13. Para populações do sul da Europa a informação é ainda limitada e a maior parte dos estudos apenas fez genotipagem da variante G84E. Assim, no presente trabalho pesquisámos mutações germinativas em pacientes Portugueses com CaP, através da sequenciação de toda a região codificante deste gene, em 462 casos índice pertencentes a famílias com CaP em idade precoce e/ou familiar/hereditário. A mutação G84E não foi encontrada na nossa série, no entanto encontrámos quatro novas variantes em heterozigotia na linha germinativa de quatro pacientes. Para além de uma variante sinónima e de uma variante intrónica, encontrámos duas variantes não sinónimas em três probandos. A primeira, uma transversão de citosina para adenosina na posição 383 que resulta na substituição do aminoácido alanina por ácido aspártico no codão 128 [c.383C>A, p.(Ala128Asp)], foi encontrada em dois pacientes não relacionados. A outra, igualmente uma transversão de citosina para adenosina na posição 720, foi encontrada noutro probando e resulta na substituição do aminoácido fenilalanina por leucina no codão 240 [c.720C>A, p.(Phe240Leu)]. De acordo com várias ferramentas in silico, estas duas variantes não sinónimas têm um efeito deletério e nenhuma foi encontrada nos 132 indivíduos controlo que foram genotipados. São necessários maiores estudos caso-controlo para determinar se as mutações germinativas no HOXB13 predispõem para uma doença mais agressiva, bem como para avaliar se estas aumentam significativamente o risco para outros cancros. Neste estudo, os três pacientes portadores de variantes não sinónimas apresentam doença quer de risco intermédio, quer de risco elevado, e um dos três probandos apresenta três tumores primários diferentes. O nosso estudo corrobora que existe de facto heterogeneidade geográfica e que deve ser realizada sequenciação completa da região codificante do HOXB13 até que o padrão mutacional de cada população seja estabelecido.

Autores e Afiliações:

Sofia Maia¹, Marta Cardoso¹, Pedro Pinto¹, Manuela Pinheiro¹, Catarina Santos¹, Ana Peixoto¹, Maria José Bento^2,3,4, Jorge Oliveira⁵, Rui Henrique^4,6,7, Carmen Jerónimo^4,6, Manuel R. Teixeira^1,4

 ¹ Department of Genetics and Cancer Genetics Group–CI-IPOP, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal

² Department of Epidemiology, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal

³ North Region Cancer Registry, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal

⁴ Biomedical Sciences Institute (ICBAS), University of Porto–Porto, Portugal

⁵ Department of Urology, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal

⁶ Cancer Biology and Epigenetics Group–CI-IPOP, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal

⁷ Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute–Porto, Porto, Portugal.

Abstract:

The HOXB13 germline variant G84E (rs138213197) was recently described in men of European descent, with the highest prevalence in Northern Europe. The G84E mutation has not been found in patients of African or Asian ancestry, which may carry other HOXB13 variants, indicating allelic heterogeneity depending on the population. In order to gain insight into the full scope of coding HOXB13 mutations in Portuguese prostate cancer patients, we decided to sequence the entire coding region of the HOXB13 gene in 462 early-onset or familial/hereditary cases. Additionally, we searched for somatic HOXB13 mutations in 178 prostate carcinomas to evaluate their prevalence in prostate carcinogenesis. Three different patients were found to carry in their germline DNA two novel missense variants, which were not identified in 132 control subjects. Both variants are predicted to be deleterious by different in silico tools. No somatic mutations were found. These findings further support the hypothesis that different rare HOXB13 mutations may be found in different ethnic groups. Detection of mutations predisposing to prostate cancer may require re-sequencing rather than genotyping, as appropriate to the population under investigation.

Revista: Plos One

Link: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0132728