Nanoformulações lipossomais de novos complexos de cobre exibindo atividade antimelanoma – validação in vitro e in vivo

Melanoma é o cancro de pele mais agressivo e com um elevado potencial metastático em virtude da sua elevada capacidade de disseminação podendo atingir órgãos e tecidos distantes. Quando diagnosticado nas fases iniciais, a cirurgia é a opção mais eficaz. No entanto, em fases avançadas a resposta às terapias disponíveis é muito limitada, pelo que a investigação de novas estratégias terapêuticas é muito importante.  A aprovação do uso clínico da cisplatina no tratamento de diversas neoplasias motivou o desenvolvimento de outros complexos metálicos, em especial contendo cobre. O cobre é um metal essencial no corpo humano incluindo tecidos tumorais. Por outro lado, os complexos de cobre apresentam de um modo geral menor toxicidade, sendo capazes de ultrapassar as resistências observadas com o uso da cisplatina em clínica. No entanto, para maximizar a acumulação nos locais tumorais, diminuindo os efeitos adversos e aumentando a seletividade dos complexos metálicos, o desenvolvimento de sistemas de veiculação de base lipídica, em especial lipossomas, é uma estratégia com elevado potencial terapêutico. O estudo “Liposomal nanoformulations of novel copper-based complexes exhibiting antimelanoma activity – In vitro and in vivo validation” investigou a utilização de um novo complexo de cobre derivado de 8-hidroxiquinolina tanto na forma livre como na forma lipossomal para o tratamento do melanoma. Os estudos in vitro demonstraram que após a incorporação em lipossomas, com um diâmetro médio de 130 nm, o complexo metálico manteve as propriedades citotóxicas tanto em linhas celulares de melanoma humanas (A375) como em murinas (B16F10). Os estudos de atividade terapêutica foram efetuados em dois modelos murinos: subcutâneo e metastático. Os resultados demonstraram o elevado efeito terapêutico do complexo de cobre, especialmente após incorporação em lipossomas, em comparação com animais que receberam o composto na forma livre ou tratados com dacarbazina, fármaco em uso clínico no tratamento do melanoma. Em resumo, as formulações lipossomais do complexo de cobre desenvolvidas apresentam um elevado potencial no tratamento do melanoma.

O trabalho científico desenvolvido resultou da colaboração de investigadores com diferentes e complementares expertises, desde química medicinal, nanotecnologia e experimentação animal.

Autores e afiliações:

Mariana P. Coelho^1,2, Pedro F. Farinha¹, Leonor Côrte-Real³, Nádia Ribeiro³, Hugo Luiz¹, Jacinta O. Pinho¹, Rute Noiva⁴, Catarina Godinho-Santos¹, Catarina Pinto Reis^1,5, Isabel Correia³, Maria Manuela Gaspar^1,5

¹iMed ULisboa Research Institute for Medicines, Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

²i3N CENIMAT, Department of Materials Science, NOVA School of Science and Technology, NOVA University Lisbon, Caparica, Portugal

³Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences and Departamento de Engenharia Química, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

⁴CIISA – Interdisciplinary Center of Research in Animal Health, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

⁵IBEB – Institute of Biophysics and Biomedical Engineering, Faculty of Sciences, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

Abstract:

Melanoma stands as the most aggressive form of skin cancer. The lack of effective and safe therapies has led to the investigation of innovative strategies. The present work validates the in vitro and in vivo antimelanoma activity of new copper complexes of 8-hydroxyquinoline (8HQ) derivatives in free and liposomal forms. Firstly, the cytotoxic properties of several copper-based complexes were screened towards human (A375) and murine (B16F10) melanoma cell lines and human dermal fibroblasts or keratinocytes (HaCaT) cell lines. All the complexes presented lower IC50 values (< 20 μM) than dacarbazine (DTIC) and temozolomide (TMZ), the positive controls (> 80 μM). Aiming to solve low specificity against tumor cells and enhance its targetability to affected sites three metal-based complexes were selected, based on their antiproliferative properties, and incorporated in long blood circulating liposomes. One of them, di-2-(((2-morpholinoethyl)imino)methyl)quinoline-8-olCopper(II), designated as LCR35, was selected for further studies due to the highest incorporation parameters and cytotoxic properties observed. The antiproliferative activity of LCR35 was preserved after its association to liposomes. Moreover, in B16F10 cells this effect was potentiated. Furthermore, cell cycle analysis studies in A375 and B16F10 cell lines were performed to elucidate the mechanism of action of copper-based complex formulations. A cell cycle arrest at G2/M and G0/G1 phases in A375 and B16F10 cells, respectively, both in free and liposomal forms were observed. To validate the therapeutic potential of LCR35 two murine melanoma models were carried out: subcutaneous and metastatic. Preclinical studies demonstrated the high therapeutic effect of LCR35, especially after incorporation in liposomes, compared to control group or animals that received LCR35 free and DTIC. Overall, in vitro and in vivo studies highlight the potential antimelanoma properties of the copper-based complex, LCR35.

Revista: International Journal of Pharmaceutics

Link: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.125643