A sobre-expressão do miR-144 como estratégia terapêutica promissora para reduzir a invasão e quimiorresistência do glioblastoma

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A sobre-expressão do miR-144 como estratégia terapêutica promissora para reduzir a invasão e quimiorresistência do glioblastoma

Segunda, 26.08.2019

O glioblastoma é o tipo de tumor cerebral primário mais frequente e mais agressivo, caracterizado por uma elevada taxa de proliferação e de invasão, e resistência ao tratamento padrão actual. A taxa média de sobrevivência pós-diagnóstico é de apenas 14,6 meses, apesar da agressividade dos tratamentos de radio- e quimioterapia com temozolomida administrados após a remoção cirúrgica da massa tumoral. A alteração do metabolismo energético celular, identificada como uma característica das células cancerígenas, ocorre também em glioblastoma, e oferece novos alvos para o desenvolvimento de terapias anti-cancerígenas. Por outro lado, a expressão anormal de micro RNAs (miRNAs), reguladores moleculares de múltiplos mecanismos celulares, foi correlacionada com manifestações patológicas de cancro, como quimiorresistência, proliferação descontrolada e resistência à morte celular programada (apoptose). Neste trabalho foi testada a hipótese de que o aumento dos níveis do miR-144, que estão diminuídos em células de glioblastoma e cujos alvos moleculares incluem enzimas cruciais do metabolismo energético, prejudicaria o metabolismo das células tumorais. Os resultados mostraram que o aumento dos níveis do miR-144 em células de glioblastoma levou à diminuição da expressão de enzimas envolvidas em vias do metabolismo celular, com consequentes alterações no metabolismo energético, prejudicando a capacidade migratória das células tumorais e sensibilizando-as ao fármaco quimioterapêutico dicloroacetato. A terapia combinada consistindo no aumento de expressão do miR-144 concomitante com a administração de dicloroacetato demonstrou potencial para reduzir a quimiorresistência adquirida pelo glioblastoma, podendo ser explorada no sentido da sua potencial aplicação como terapia complementar neste tipo de tumores cerebrais.

 

Autores e Afiliações:

Cardoso AMS1,2, Sousa M1,3, Morais CM1,3, Oancea-Castillo LR4, Régnier-Vigouroux A4, Rebelo O5, Tão H6, Barbosa M6,7, Pedroso de Lima MC1, Jurado AS1,3.

1 Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal.

2 Institute for Interdisciplinary Research of the University of Coimbra, 3030-789 Coimbra, Portugal.

3 Department of Life Sciences, Faculty of Science and Technology, University of Coimbra, 3000-456 Coimbra, Portugal.

4 Institute for Developmental Biology and Neurobiology, Johannes Gutenberg University of Mainz, 55128 Mainz, Germany.

5 Neuropathology Laboratory, Neurology Service, University Hospital of Coimbra, 3004-561 Coimbra, Portugal.

6 Neurosurgery Service, University Hospital of Coimbra, 3004-561 Coimbra, Portugal.

7 Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.

 

Abstract:

Glioblastoma (GB) is the most aggressive and common form of primary brain tumor, characterized by fast proliferation, high invasion, and resistance to current standard treatment. The average survival rate post-diagnosis is only of 14.6 months, despite the aggressive standard post-surgery treatment approaches of radiotherapy concomitant with chemotherapy with temozolomide. Altered cell metabolism has been identified as an emerging cancer hallmark, including in GB, thus offering a new target for cancer therapies. On the other hand, abnormal expression levels of miRNAs, key regulators of multiple molecular pathways, have been correlated with pathological manifestations of cancer, such as chemoresistance, proliferation, and resistance to apoptosis. In this work, we hypothesized that gene therapy based on modulation of a miRNA with aberrant expression in GB and predicted to target crucial metabolic enzymes might impair tumor cell metabolism. We found that the increase of miR-144 levels, shown to be downregulated in U87 and DBTRG human GB cell lines, as well as in GB tumor samples, promoted the downregulation of mRNA of enzymes involved in bioenergetic pathways, with consequent alterations in cell metabolism, impairment of migratory capacity, and sensitization of DBTRG cells to a chemotherapeutic drug, the dichloroacetate (DCA). Taken together, our findings provide evidence that the miR-144 plus DCA combined therapy holds promise to overcome GB-acquired chemoresistance, therefore deserving to be explored toward its potential application as a complementary therapeutic approach to the current treatment options for this type of brain tumor.

 

Revista: Human Molecular Genetics

 

Link: https://doi.org/10.1093/hmg/ddz099