Ibuprofen inibe o splicing alternativo em células tumorais do cólon

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Ibuprofen inibe o splicing alternativo em células tumorais do cólon

Quinta, 04.02.2021

Neste trabalho foi descrito uma nova vertente de efeitos anti-cancerígenas do ibuprofeno, um medicamento anti-inflamatório de uso comum. Tradicionalmente, a ação do ibuprofeno foi explicada através do seu efeito inibitório sobre a atividade enzimática de ciclooxigenases, enzimas que estão na origem da produção das moléculas pro-inflamatórias conhecidas como prostaglandinas. Mas ultimamente os trabalhos da equipa revelaram que o ibuprofeno tem ainda outro modo de ação anti-cancerígena: impede as células cancerígenas do cólon de produzirem variantes tumorigénicas de certas proteínas (num processo genético conhecido como splicing alternativo). É o caso da variante RAC1B que caracteriza cerca de 10% dos tumores esporádicos do cólon e estimula a sobrevivência das células malignas. O ibuprofeno, mas não outros como a aspirina, inibe a produção desta variante e consegue inibir o crescimento das células malignas. O trabalho agora publicado revela parte do mecanismo molecular da ação do ibuprofen nas células, nomeadamente a disrupção de um complexo proteico que regula a distribuição nuclear de um fator de splicing, o SRSF1, que promove a formação da variante. O complexo regulador envolve 3 proteína cinases, WNK1, GSK3β e SRPK1, mas o ibuprofen não afeta a atividade catalítica das 3. Ficou assim explicado como o ibuprofen comunica com a maquinaria molecular que regula o processo do splicing alternativo, mas ainda não qual o alvo direto da droga. O cancro do cólon e do reto é dos tipos de tumores mais frequentes em Portugal. Um estudo mais sistemático dos efeitos do ibuprofeno poderá agora indicar quais os subgrupos genéticos do cancro do cólon que poderiam beneficiar da sua inclusão no regime terapêutico administrado.


Vânia Gonçalves, Andreia F.A. Henriques, Paulo Matos, Peter Jordan

Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Lisboa;

BioISI-Biosystems & Integrative Sciences Institute, Faculty of Sciences, University of Lisbon, Lisbon, Portugal


A major risk factor promoting tumor development is chronic inflammation and the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), including ibuprofen, can decrease the risk of developing various types of cancer, including colorectal cancer (CRC). Although the molecular mechanism behind the antitumor properties of NSAIDs has been largely attributed to inhibition of cyclooxygenases (COXs), several studies have shown that the chemopreventive properties of ibuprofen also involve multiple COX-independent effects. One example is its ability to inhibit the alternative splicing event generating RAC1B, which is overexpressed in a specific subset of BRAF-mutated colorectal tumors and sustains cell survival. Here we describe the mechanism by which ibuprofen prevents RAC1B alternative splicing in a BRAF mutant CRC cell line: it leads to decreased translocation of SRPK1 and SRSF1 to the nucleus and is regulated by a WNK1/GSK3β/SRPK1 protein kinase complex. Surprisingly, we demonstrate that ibuprofen does not inhibit the activity of any of the involved kinases but rather promotes disassembly of this regulatory complex, exposing GSK3β serine 9 to inhibitory phosphorylation, namely by AKT, which results in nuclear exclusion of SRPK1 and SRSF1 hypophosphorylation. The data shed new light on the biochemical mechanisms behind ibuprofen’s action on alternative spliced RAC1B and may support its use in personalized approaches to CRC therapy or chemoprevention regimens.

Oncotarget

https://www.oncotarget.com/article/27816/